La señal de toxicidad que puso en pausa a dos programas de CAR-T autólogas

Las pausas de Novartis y Bristol Myers Squibb reflejan una señal de toxicidad inmunitaria grave, aunque todavía no completamente explicada, en el campo de las CAR-T para enfermedades autoinmunes. No demuestran que la fabricación rápida haya provocado los eventos.

Novartis identificó tres casos de síndrome hemofagocítico asociado a células efectoras inmunitarias —IEC-HS, por sus siglas en inglés— en su programa de rapcabtagene autoleucel, conocido como rap-cel o YTB323. La compañía detuvo temporalmente el desarrollo y la incorporación de pacientes en varios ensayos autoinmunes, pero mantuvo fuera de la medida sus estudios oncológicos. Bristol Myers Squibb, por su parte, pausó voluntariamente la incorporación de nuevos pacientes a los ensayos de zolacabtagene autoleucel, o zola-cel, después de que una revisión rutinaria detectara nuevos episodios inflamatorios transitorios y reversibles, en el contexto de un caso anterior de IEC-HS. 121314

Qué es la IEC-HS y por qué preocupa

La IEC-HS es un síndrome hiperinflamatorio retardado relacionado con la activación de macrófagos y con trastornos similares a la linfohistiocitosis hemofagocítica —HLH— después de terapias celulares. Puede manifestarse con fiebre persistente, aumentos marcados de la ferritina, disminución de las células sanguíneas, alteraciones hepáticas, problemas de coagulación y, en los casos más graves, fallo de varios órganos.

Se considera una complicación potencialmente mortal. Sin embargo, las pequeñas poblaciones de los ensayos autoinmunes de rap-cel y zola-cel no permiten establecer una cifra fiable de mortalidad, y no se ha publicado una tasa de muertes atribuible a IEC-HS para ninguno de los dos programas. La cuestión central es la gravedad potencial del síndrome, no una tasa de mortalidad demostrada.

Qué está revisando Novartis

La pausa de Novartis abarca su amplio programa de reumatología y neurología, con estudios en lupus, esclerosis sistémica, miastenia gravis, esclerosis múltiple y otras enfermedades autoinmunes. Los ensayos de rap-cel en oncología no quedaron incluidos. 1213

La compañía está analizando los casos individuales y los datos agrupados de seguridad, farmacocinética y expansión celular para identificar posibles factores de riesgo y medidas de mitigación. Después decidirá si reanuda la incorporación de pacientes y, en ese caso, bajo qué condiciones de protocolo. La información pública disponible no fija una fecha para el reinicio. 1214

Qué ocurrió con zola-cel

Bristol Myers Squibb describió los nuevos eventos como inflamatorios, transitorios y reversibles, pero optó por detener la incorporación de nuevos pacientes mientras revisa el conjunto completo de datos. 14

El caso previo de IEC-HS hace especialmente importante determinar si esos episodios forman parte de un mismo espectro biológico o si representan un fenómeno inflamatorio diferente y manejable. Hasta ahora, no se ha demostrado públicamente una relación causal entre ambos tipos de eventos.

La fabricación rápida: una hipótesis plausible, no una conclusión

Tanto Novartis como Bristol Myers Squibb han desarrollado plataformas destinadas a acelerar la fabricación de CAR-T autólogas y a reducir el tiempo que las células pasan fuera del organismo.

La plataforma T-Charge de Novartis busca preservar células T menos diferenciadas y menos agotadas al evitar un cultivo ex vivo prolongado. 13 La plataforma NEX-T de BMS persigue un objetivo parecido: fabricar con mayor rapidez un producto con células potencialmente más aptas para proliferar.

La hipótesis biológica es que unas células T más jóvenes o con mayor capacidad proliferativa podrían expandirse con más intensidad después de la infusión. Esa expansión y persistencia puede favorecer la eliminación de células B y la eficacia terapéutica, pero también podría amplificar una inflamación impulsada por citocinas.

Por ahora, ninguna de las dos compañías ha demostrado que T-Charge o NEX-T haya causado los casos de IEC-HS. La posible relación entre una expansión celular más vigorosa y una mayor toxicidad sigue siendo un mecanismo bajo investigación, no un hecho probado.

Cómo quedan los programas competidores

Los datos comunicados por Cabaletta Bio para rese-cel —resecabtagene autoleucel— han mostrado en pacientes con enfermedades autoinmunes una incidencia generalmente baja o ausente del síndrome de liberación de citocinas, o CRS, y muy pocos casos de síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias, conocido como ICANS. Estos resultados incluyen información que respalda la posibilidad de administrar el tratamiento de forma ambulatoria. En una cohorte inicial sin acondicionamiento previo, la compañía informó de la ausencia de toxicidades limitantes de dosis e ICANS y de un caso transitorio de CRS de grado 1. 911

El programa de zorpo-cel de Miltenyi Biomedicine cuenta con el estudio de cesta CASTLE, publicado en Nature Medicine. El ensayo describió un perfil de seguridad generalmente aceptable, con una toxicidad limitante de dosis en su primera fase y sin casos de CRS de grado 3 o 4 durante el estudio. 5

Ninguno de esos conjuntos de datos ha desembocado en una pausa amplia de la incorporación de pacientes por IEC-HS. Es una señal alentadora, pero no constituye una comparación directa de seguridad. Los programas utilizan poblaciones, dosis, regímenes de acondicionamiento, tiempos de seguimiento y procesos de fabricación diferentes; además, las toxicidades poco frecuentes pueden aparecer solo cuando la exposición es más amplia. 5

El asunto de Cellares fue distinto

La decisión de BMS de poner fin a su acuerdo de hasta 380 millones de dólares con Cellares no estuvo relacionada con la revisión de seguridad clínica de zola-cel.

El acuerdo, firmado para ampliar la fabricación de Breyanzi —la CAR-T aprobada lisocabtagene maraleucel— en Estados Unidos, la Unión Europea y Japón, terminó después de que BMS concluyera que la plataforma automatizada Cell Shuttle de Cellares no podía cumplir los requisitos necesarios para producir Breyanzi a escala comercial. 78

Por tanto, se trató de un problema de adecuación de la plataforma y de ampliación de la producción, no de un hallazgo anunciado de seguridad para pacientes tratados con Breyanzi.