Organoides cerebrales humanos de Harvard siguieron desarrollándose durante más de cinco años

Las células no quedaron detenidas en una fase fetal

Los organoides no permanecieron congelados en un estado temprano y parecido al fetal. Con el paso del tiempo, sus programas de expresión génica cambiaron: partieron de firmas del desarrollo fetal y avanzaron hacia estados corticales posteriores, incluidos rasgos similares a los observados después del nacimiento. La composición celular y los módulos genéticos relacionados con la maduración también siguieron, en términos generales, cronologías de referencia obtenidas de tejido cerebral humano.

Esto no significa que los organoides reprodujeran todas las etapas de un cerebro humano normal. Los resultados indican, más modestamente, que algunas células nerviosas pueden continuar un programa de desarrollo fuera de un embrión y sin las señales de todo el organismo, la experiencia sensorial ni la anatomía organizada de una persona viva.

Estudios anteriores ya habían observado que los organoides de entre 250 y 300 días podían mostrar características moleculares parecidas a las del desarrollo cerebral humano posterior al nacimiento. El nuevo trabajo prolonga esa observación durante varios años y añade datos sobre el envejecimiento epigenómico y la maduración específica de distintos tipos celulares.

Mantuvieron conexiones y actividad eléctrica

Los organoides longevos contenían neuronas excitadoras y células gliales, además de neuritas y estructuras sinápticas. También mostraban actividad eléctrica espontánea y respuestas a estímulos. En conjunto, estas observaciones respaldan la existencia de redes neuronales funcionales, no solo de un grupo de células que se limitaba a sobrevivir.

Esto puede ser útil para estudiar el desarrollo porque algunas enfermedades neurológicas implican interacciones entre varios tipos celulares y cambios que aparecen lentamente. Un cultivo que permanece vivo y puede medirse durante años ofrece más oportunidades para determinar cuándo surgen esas alteraciones y cómo varían según el origen genético o las condiciones experimentales.

Aun así, la actividad neuronal no equivale a una función cerebral normal, cognición, aprendizaje o conducta. Los organoides carecen de la arquitectura completa y del entorno fisiológico necesarios para esas capacidades.

El experimento de «salto temporal» puso a prueba la memoria del desarrollo

Los investigadores también crearon cultivos quiméricos al combinar células procedentes de organoides antiguos con células mucho más jóvenes. Las células antiguas no se reiniciaron para adoptar el calendario de las jóvenes. En cambio, produjeron rápidamente tipos de neuronas asociados con etapas posteriores del desarrollo.

El resultado sugiere que el ritmo de desarrollo se conserva, al menos parcialmente, dentro de las propias células. Estados persistentes de transcripción genética y patrones epigenéticos podrían funcionar como un registro celular de la historia previa. Al entrar en un entorno nuevo, esa historia siguió influyendo en las identidades neuronales que las células generaban.

El experimento no demuestra que las células tengan una percepción consciente del tiempo. «Registrar el paso del tiempo» es una forma útil de describir un estado biológico: la regulación genética y los patrones epigenéticos cambiaron en relación con la edad del cultivo. No debe confundirse con conciencia ni con experiencia subjetiva.

Posibles usos para estudiar el autismo y la esquizofrenia

Los organoides corticales longevos podrían facilitar el estudio de trastornos del desarrollo cuya biología aparece de forma gradual. En el futuro, los investigadores podrían utilizar células derivadas de pacientes para comparar durante más tiempo la maduración, las decisiones que determinan el destino neuronal, la formación de circuitos y las interacciones entre neuronas y glía. También podrían probar intervenciones en etapas relevantes del desarrollo, en lugar de examinar únicamente una fotografía de las primeras fases.

Estos modelos podrían contribuir además a producir y estudiar tipos de células nerviosas más maduros y definidos para investigación sobre enfermedades y trasplantes. Se trata de posibles aplicaciones científicas, no de tratamientos clínicos establecidos. Los resultados obtenidos con organoides deben validarse en otros sistemas experimentales y no pueden demostrar por sí solos cómo se desarrolla un trastorno en una persona.

Lo que los organoides no pueden decirnos

Un organoide cortical no es un cerebro humano en miniatura. Es un modelo tridimensional simplificado de algunos aspectos del desarrollo de la corteza cerebral. No posee el riego sanguíneo completo del cerebro, su entorno inmunitario y hormonal, entradas sensoriales, conexiones con el resto del cuerpo, organización de largo alcance ni contexto conductual.

Estas limitaciones determinan el alcance de las conclusiones. Un organoide puede reproducir ciertos acontecimientos moleculares o propiedades de una red neuronal y, al mismo tiempo, omitir procesos esenciales que sí ocurren en un cerebro vivo. Por eso no puede reproducir por sí solo la cognición normal ni captar toda la biología del autismo, la esquizofrenia u otra condición psiquiátrica.

Tampoco la actividad eléctrica demuestra que exista conciencia. Las mediciones descritas no ofrecen pruebas de que los organoides fueran conscientes, percibieran algo, sintieran dolor o tuvieran experiencias. Responder a esas preguntas exigiría evidencias que fueran mucho más allá de las características celulares y de red observadas en este trabajo.

Por qué los cultivos fueron destruidos al final

Los organoides longevos fueron finalmente recogidos para realizar análisis de punto final. Poner fin a los cultivos permitió examinar en detalle sus células, la actividad de sus genes, su estado epigenético, su estructura y sus conexiones.

Ese análisis es parte del valor del experimento: no es posible realizar continuamente todas las mediciones moleculares en las mismas células vivas sin alterar o destruir la muestra. El estudio documentó así una trayectoria biológica prolongada y utilizó análisis finales para determinar en qué se habían convertido los organoides.

La conclusión general es prudente, pero relevante: en una placa de laboratorio, las células nerviosas humanas pueden conservar y expresar durante años algunos rasgos de un calendario interno de desarrollo. Esto convierte a los organoides de largo plazo en una herramienta prometedora para investigar el desarrollo cerebral y las enfermedades, pero también refuerza la necesidad de distinguir entre un modelo útil de tejido neuronal y un cerebro completo y consciente.