El equipo de investigación, codirigido por el profesor Duncan Odom (Instituto de Cambridge de CRUK / DKFZ), la Dra. Sarah Aitken (Escuela de Medicina de Yale) y el profesor Martin Taylor (Universidad de Edimburgo), diseñó un experimento que eliminó la variación ambiental que complica los estudios en humanos .

• Se criaron cuatro cepas de ratones genéticamente distintas, que abarcan un nivel de diversidad genética comparable al observado en las poblaciones humanas .
• Cada ratón recibió la misma dosis única del carcinógeno hepático dietilnitrosamina (DEN) a la misma edad (15 días) bajo condiciones controladas idénticas . La DEN es un químico que se encuentra en el humo del tabaco y algunos alimentos procesados, que causa daño en el ADN de las células hepáticas .
• El equipo secuenció los genomas de casi 600 tumores y reconstruyó cómo evolucionó cada tumor a partir de su mutación cancerígena original .

Hallazgo biológico clave: En todas las cepas de ratones, los tumores casi siempre adquirían una mutación que activaba la misma vía de señalización MAPK. Sin embargo, dependiendo de la genética heredada del ratón, esa mutación alteraba la actividad de otras vías de señalización asociadas al cáncer de manera diferente y causaba una tendencia notable a la duplicación del genoma completo (duplicación de todo el conjunto de cromosomas) en algunos trasfondos genéticos, pero no en otros .

El profesor Odom declaró: "El cáncer no surge enteramente por casualidad. Aunque los tumores a menudo alcanzan el mismo punto final biológico, el camino hacia ese punto está determinado por el trasfondo genético de un individuo" .

Cómo la genética heredada influye en el daño del ADN y el riesgo de cáncer

El estudio se basa en un marco biológico bien establecido: el cáncer surge cuando el ADN acumula mutaciones que hacen que las células crezcan sin control . Las exposiciones ambientales como el humo del cigarrillo o la luz solar influyen en la cantidad de daño en el ADN que ocurre, pero las alteraciones genéticas heredadas pueden alterar cuántas mutaciones se acumulan y cómo responden las células .

• Se sabe que los genes de susceptibilidad al cáncer heredados (incluyendo genes supresores de tumores, oncogenes y genes que codifican proteínas de reparación del ADN) confieren un alto riesgo para ciertos cánceres cuando mutan .
• Sin embargo, la mayor parte del riesgo de cáncer no se debe a mutaciones raras de alta penetrancia. Más bien, la variación genética común en todo el genoma crea un espectro de susceptibilidad . La variación en la incidencia de cáncer entre individuos expuestos a los mismos carcinógenos se puede atribuir a la variación interindividual en la composición genética .
• Incluso entre individuos con mutaciones hereditarias que predisponen al cáncer, el riesgo real de desarrollar la enfermedad es modificado por otros factores genéticos y ambientales .

Por qué la mayoría de los fumadores nunca contraen cáncer de pulmón (y algunos no fumadores sí)

El estudio aborda directamente este enigma de larga data. Los investigadores señalan explícitamente: "No todas las personas expuestas a los mismos factores de riesgo ambiental desarrollarán cáncer. La mayoría de los fumadores no desarrollan cáncer de pulmón, y algunos no fumadores sí lo desarrollan. La razón casi con toda seguridad está relacionada con nuestra composición genética heredada" .

• Estudios previos de cohortes humanas han tenido dificultades para demostrar este vínculo causal porque los individuos varían en estilo de vida, entorno e historial de exposición, lo que hace casi imposible separar los efectos genéticos de los factores ambientales .
• Al controlar el entorno experimentalmente en ratones, este estudio proporciona evidencia causal directa de que el trasfondo genético solo —independientemente de las diferencias en la exposición— determina la susceptibilidad al tumor, los tipos de mutaciones que surgen y las vías por las que progresan los tumores .

Implicaciones para el cribado del cáncer y el tratamiento personalizado

Los investigadores afirman que los hallazgos tienen "implicaciones para el cribado del cáncer y la medicina de precisión" .

• Estratificación del riesgo y cribado: Es probable que las futuras estrategias de prevención y cribado del cáncer deban tener en cuenta más cuidadosamente la genética heredada y la diversidad de la población . Las personas con trasfondos genéticos de "alta susceptibilidad" podrían beneficiarse de un cribado más temprano o más frecuente.
• Tratamiento personalizado: El estudio sugiere que las respuestas a los tratamientos contra el cáncer que dañan el ADN (quimioterapia, radiación) podrían diferir sustancialmente dependiendo de la genética de fondo del paciente . Si el trasfondo genético influye tanto en los procesos de mutación como en las vías de señalización que impulsan un tumor, entonces el mismo fármaco podría funcionar de manera diferente en pacientes con diferentes genomas heredados.
• Diversidad de la población: El hallazgo de que la diversidad genética comparable a la de las poblaciones humanas produjo resultados tumorales drásticamente diferentes subraya la necesidad de que la investigación del cáncer y los ensayos clínicos incluyan poblaciones diversas .

La Dra. Sarah Aitken, primera autora, resumió: "Si el trasfondo genético influye tanto en el riesgo de cáncer como en la vía evolutiva de los tumores, entonces debemos pensar cuidadosamente sobre cómo detectamos el cáncer y cómo lo tratamos en personas con diferentes trasfondos genéticos" .

El equipo de investigación, codirigido por el profesor Duncan Odom (Instituto de Cambridge de CRUK / DKFZ), la Dra. Sarah Aitken (Escuela de Medicina de Yale) y el profesor Martin Taylor (Universidad de Edimburgo), diseñó un experimento que eliminó la variación ambiental que complica los estudios en humanos .

• Se criaron cuatro cepas de ratones genéticamente distintas, que abarcan un nivel de diversidad genética comparable al observado en las poblaciones humanas .
• Cada ratón recibió la misma dosis única del carcinógeno hepático dietilnitrosamina (DEN) a la misma edad (15 días) bajo condiciones controladas idénticas . La DEN es un químico que se encuentra en el humo del tabaco y algunos alimentos procesados, que causa daño en el ADN de las células hepáticas .
• El equipo secuenció los genomas de casi 600 tumores y reconstruyó cómo evolucionó cada tumor a partir de su mutación cancerígena original .

Hallazgo biológico clave: En todas las cepas de ratones, los tumores casi siempre adquirían una mutación que activaba la misma vía de señalización MAPK. Sin embargo, dependiendo de la genética heredada del ratón, esa mutación alteraba la actividad de otras vías de señalización asociadas al cáncer de manera diferente y causaba una tendencia notable a la duplicación del genoma completo (duplicación de todo el conjunto de cromosomas) en algunos trasfondos genéticos, pero no en otros .

El profesor Odom declaró: "El cáncer no surge enteramente por casualidad. Aunque los tumores a menudo alcanzan el mismo punto final biológico, el camino hacia ese punto está determinado por el trasfondo genético de un individuo" .

Cómo la genética heredada influye en el daño del ADN y el riesgo de cáncer

El estudio se basa en un marco biológico bien establecido: el cáncer surge cuando el ADN acumula mutaciones que hacen que las células crezcan sin control . Las exposiciones ambientales como el humo del cigarrillo o la luz solar influyen en la cantidad de daño en el ADN que ocurre, pero las alteraciones genéticas heredadas pueden alterar cuántas mutaciones se acumulan y cómo responden las células .

• Se sabe que los genes de susceptibilidad al cáncer heredados (incluyendo genes supresores de tumores, oncogenes y genes que codifican proteínas de reparación del ADN) confieren un alto riesgo para ciertos cánceres cuando mutan .
• Sin embargo, la mayor parte del riesgo de cáncer no se debe a mutaciones raras de alta penetrancia. Más bien, la variación genética común en todo el genoma crea un espectro de susceptibilidad . La variación en la incidencia de cáncer entre individuos expuestos a los mismos carcinógenos se puede atribuir a la variación interindividual en la composición genética .
• Incluso entre individuos con mutaciones hereditarias que predisponen al cáncer, el riesgo real de desarrollar la enfermedad es modificado por otros factores genéticos y ambientales .

Por qué la mayoría de los fumadores nunca contraen cáncer de pulmón (y algunos no fumadores sí)

El estudio aborda directamente este enigma de larga data. Los investigadores señalan explícitamente: "No todas las personas expuestas a los mismos factores de riesgo ambiental desarrollarán cáncer. La mayoría de los fumadores no desarrollan cáncer de pulmón, y algunos no fumadores sí lo desarrollan. La razón casi con toda seguridad está relacionada con nuestra composición genética heredada" .

• Estudios previos de cohortes humanas han tenido dificultades para demostrar este vínculo causal porque los individuos varían en estilo de vida, entorno e historial de exposición, lo que hace casi imposible separar los efectos genéticos de los factores ambientales .
• Al controlar el entorno experimentalmente en ratones, este estudio proporciona evidencia causal directa de que el trasfondo genético solo —independientemente de las diferencias en la exposición— determina la susceptibilidad al tumor, los tipos de mutaciones que surgen y las vías por las que progresan los tumores .

Implicaciones para el cribado del cáncer y el tratamiento personalizado

Los investigadores afirman que los hallazgos tienen "implicaciones para el cribado del cáncer y la medicina de precisión" .

• Estratificación del riesgo y cribado: Es probable que las futuras estrategias de prevención y cribado del cáncer deban tener en cuenta más cuidadosamente la genética heredada y la diversidad de la población . Las personas con trasfondos genéticos de "alta susceptibilidad" podrían beneficiarse de un cribado más temprano o más frecuente.
• Tratamiento personalizado: El estudio sugiere que las respuestas a los tratamientos contra el cáncer que dañan el ADN (quimioterapia, radiación) podrían diferir sustancialmente dependiendo de la genética de fondo del paciente . Si el trasfondo genético influye tanto en los procesos de mutación como en las vías de señalización que impulsan un tumor, entonces el mismo fármaco podría funcionar de manera diferente en pacientes con diferentes genomas heredados.
• Diversidad de la población: El hallazgo de que la diversidad genética comparable a la de las poblaciones humanas produjo resultados tumorales drásticamente diferentes subraya la necesidad de que la investigación del cáncer y los ensayos clínicos incluyan poblaciones diversas .

La Dra. Sarah Aitken, primera autora, resumió: "Si el trasfondo genético influye tanto en el riesgo de cáncer como en la vía evolutiva de los tumores, entonces debemos pensar cuidadosamente sobre cómo detectamos el cáncer y cómo lo tratamos en personas con diferentes trasfondos genéticos" .