La paradoja de la obesidad en la inmunoterapia contra el cáncer
La 'paradoja de la obesidad' describe cómo algunos pacientes con obesidad responden mejor a los inhibidores de checkpoints inmunológicos (ICIs), un fenómeno impulsado por la inflamación crónica de bajo grado y cambios... La bacteria Lactobacillus johnsonii , que prospera con dietas altas en grasas, mejora la eficaci...
La 'paradoja de la obesidad' describe cómo algunos pacientes con obesidad responden mejor a los inhibidores de checkpoints inmunológicos (ICIs), un fenómeno impulsado por la inflamación crónica de bajo grado y cambios...
La bacteria Lactobacillus johnsonii , que prospera con dietas altas en grasas, mejora la eficacia de la inmunoterapia al producir metabolitos como el ácido indol 3 propiónico (IPA) y el ácido nicotínico.
El metabolito microbiano desaminotirosina (DAT), producido por otras bacterias como Clostridium orbiscindens , también potencia la inmunoterapia al activar la señalización de interferón tipo I.
Aunque prometedoras, las vías del L. johnsonii y del DAT son mecanismos distintos que aún no se han conectado en una sola ruta coherente; se necesita más investigación.
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La observación de que los pacientes con obesidad a veces responden mejor a la inmunoterapia contra el cáncer —un fenómeno conocido como la 'paradoja de la obesidad'— ha desconcertado a médicos e investigadores durante años. Si bien la obesidad se asocia tradicionalmente con un mayor riesgo de cáncer y un peor pronóstico, múltiples estudios clínicos han encontrado que los pacientes con un índice de masa corporal (IMC) elevado a menudo experimentan mejores resultados cuando son tratados con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs, por sus siglas en inglés) .
Este artículo desglosa los mecanismos clave detrás de esta paradoja, centrándose en los roles emergentes de la dieta, la bacteria intestinal Lactobacillus johnsonii y metabolitos microbianos específicos.
¿Por qué algunos pacientes con obesidad responden mejor a los ICIs?
La paradoja de la obesidad en el tratamiento con ICI es mecánicamente compleja, pero se han identificado varias vías interconectadas en investigaciones recientes.
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La 'paradoja de la obesidad' describe cómo algunos pacientes con obesidad responden mejor a los inhibidores de checkpoints inmunológicos (ICIs), un fenómeno impulsado por la inflamación crónica de bajo grado y cambios... La bacteria Lactobacillus johnsonii , que prospera con dietas altas en grasas, mejora la eficacia de la inmunoterapia al producir metabolitos como el ácido indol 3 propiónico (IPA) y el ácido nicotínico.
¿Qué debo hacer a continuación en la práctica?
El metabolito microbiano desaminotirosina (DAT), producido por otras bacterias como Clostridium orbiscindens , también potencia la inmunoterapia al activar la señalización de interferón tipo I.
Inflamación crónica de bajo grado y el eje adiposo-inmune
La obesidad crea un estado de inflamación crónica y de bajo grado, a veces llamada 'meta-inflamación', que paradójicamente puede preparar al sistema inmunológico. Este entorno inmunológico alterado, impulsado por el eje adiposo-inmune, puede modificar el microambiente tumoral de maneras que hacen que los tumores sean más susceptibles al bloqueo de los puntos de control .
Lactilación de histonas en las células T CD8+
Un estudio de 2025 reveló un mecanismo epigenético específico que vincula la obesidad con mejores respuestas a los ICI. La glucólisis impulsada por la obesidad aumenta la producción de lactato, que se transporta a las células T CD8+ a través del transportador MCT1. Esto impulsa la lactilación de lisina de las histonas, regulando al alza la expresión de PD-1 en las células T, haciéndolas más sensibles al bloqueo de PD-1 .
Alteraciones del microbioma intestinal
La obesidad remodela significativamente la microbiota intestinal, y estos cambios microbianos influyen en los resultados de los ICI. Varias especies bacterianas enriquecidas en la obesidad se asocian con una mayor eficacia del bloqueo de los puntos de control . Uno de los organismos más estudiados en este contexto es Lactobacillus johnsonii.
Inducción de PD-1 en macrófagos
Un estudio de 2024 en la revista Nature encontró que la obesidad induce la expresión de PD-1 en los macrófagos. Si bien esto puede suprimir la inmunidad antitumoral, también puede crear un entorno más receptivo al bloqueo de PD-1/PD-L1, contribuyendo a la paradoja de la obesidad .
El papel de la dieta alta en grasas y Lactobacillus johnsonii
La dieta es un factor determinante importante en la composición del microbioma intestinal. Entre las especies bacterianas que prosperan en condiciones de dieta alta en grasas (HFD, por sus siglas en inglés), Lactobacillus johnsonii destaca.
La HFD selecciona a L. johnsonii
Entre varias cepas de Lactobacillus, L. johnsonii mostró la resistencia más fuerte a la carcinogénesis inducida por HFD en modelos murinos. Solo las bacterias vivas tenían eficacia antitumoral, lo que indica que se requiere un metabolismo bacteriano activo .
En ratones expuestos a HFD, L. johnsonii convierte los ácidos biliares conjugados en ácido quenodesoxicólico (CDCA), que frena la progresión del cáncer colorrectal inducido por HFD al inducir disfunción mitocondrial y estrés oxidativo en las células tumorales .
L. johnsonii mejora la eficacia de los ICI a través de metabolitos
La abundancia de L. johnsonii en el intestino se correlaciona positivamente con la capacidad de respuesta al bloqueo de los puntos de control inmunitario en múltiples tipos de cáncer . La administración oral de L. johnsonii en ratones aumentó la infiltración de células T CD8+ en los tumores y sensibilizó los tumores a la terapia con αPD-1 .
Los metabolitos clave involucrados incluyen:
Ácido indol-3-propiónico (IPA): L. johnsonii colabora con Clostridium sporogenes para producir IPA a partir del triptófano. El IPA modula el programa de 'stemness' (capacidad de autorrenovación) de las células T CD8+, promoviendo la generación de células T CD8+ progenitoras agotadas (Tpex) con mayor actividad antitumoral .
Ácido nicotínico (NA): En el carcinoma hepatocelular, niveles intratumorales más altos de L. johnsonii se correlacionaron con un aumento de células T CD8+ IFN-γ+PD-1+, identificándose el ácido nicotínico como un metabolito clave .
El metabolito microbiano desaminotirosina (DAT): una vía separada
La desaminotirosina (DAT) es un metabolito microbiano distinto que mejora la eficacia de los ICI, pero no es producido por L. johnsonii.
El DAT potencia la inmunoterapia a través de la señalización de interferón tipo I
La suplementación oral con DAT en ratones retrasó el crecimiento tumoral y mejoró la terapia con anti-CTLA-4 y anti-PD-1. El mecanismo implica la activación de la señalización del interferón tipo I, lo que lleva a un aumento de células T activadas y células asesinas naturales (NK) en el microambiente tumoral .
El DAT es producido por otras bacterias intestinales
El DAT es producido por bacterias como Clostridium orbiscindens, no por L. johnsonii. La evidencia actual no muestra a L. johnsonii como un productor de DAT .
Lo que aún no está establecido
Ningún estudio publicado ha demostrado una vía única y coherente que conecte la dieta alta en grasas → la expansión de L. johnsonii → la producción de DAT → la mejora de los ICI. El mecanismo del DAT y el mecanismo de L. johnsonii provienen de grupos de investigación separados e involucran diferentes especies microbianas. La sinergia triple específica que a veces se plantea como hipótesis aún no está confirmada en la literatura revisada por pares; podría representar una combinación de dos vías distintas del microbioma y los ICI.
Los efectos potenciadores de los ICI por parte de L. johnsonii parecen implicar al IPA (a través de la modulación de la 'stemness' de las células T CD8+) o al ácido nicotínico, no a la desaminotirosina .
Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo clínico (NCT07191405) que prueba la quimioterapia y la inmunoterapia combinadas con L. johnsonii en pacientes con tumores sólidos avanzados, lo que podría proporcionar más claridad .
Conclusión
La evidencia respalda firmemente que:
Las dietas altas en grasas enriquecen L. johnsonii en el intestino.
L. johnsonii mejora de forma independiente las respuestas a los ICI, probablemente a través de la vía del IPA o del ácido nicotínico.
Por separado, el metabolito microbiano DAT mejora las respuestas a los ICI a través de la señalización del interferón tipo I.
Comprender estas vías paralelas ofrece nuevas oportunidades para las terapias contra el cáncer basadas en el microbioma, pero los investigadores advierten que el panorama completo, incluido si estas vías convergen, sigue siendo un área activa de investigación.
pmc.ncbi.nlm.nih.govObesity promotes immunotherapy efficacy by up-regulating the glycolytic-mediated histone lactacylation modification of CD8+ T cells
pubmed.ncbi.nlm.nih.govObesity, cancer, and response to immune checkpoint inhibitors