COMPASS: La brújula de Harvard para navegar la inmunoterapia contra el cáncer

A continuación, presentamos un análisis detallado con base en las fuentes disponibles sobre COMPASS, el nuevo modelo de inteligencia artificial de Harvard Medical School y Roche Pharma.

¿Cómo predice COMPASS la respuesta a la inmunoterapia?

COMPASS es un modelo fundacional de IA que analiza los datos de transcriptómica tumoral (RNA-seq) para determinar si un paciente con cáncer responderá a los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), como los fármacos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 ^P.

El modelo funciona en dos etapas:

1. Preentrenamiento en datos pancancerosos: COMPASS se entrena inicialmente en los transcriptomas completos (RNA-seq) de 10,184 tumores que abarcan 33 tipos de cáncer, utilizando datos del proyecto TCGA (The Cancer Genome Atlas). El modelo aprende de forma autosupervisada patrones generales de la biología tumoral y del sistema inmunitario ^PP.

2. Ajuste fino en cohortes clínicas de ICI: Tras el preentrenamiento, el modelo se ajusta ('fine-tuning') con datos de 16 cohortes clínicas independientes que cubren 7 tipos de cáncer (melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gástrico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, glioblastoma y cáncer de cabeza y cuello) y 6 regímenes diferentes de ICI ^PP.

¿Qué hace diferente a COMPASS de los métodos existentes?

Arquitectura de cuello de botella conceptual e interpretable

A diferencia de la mayoría de los modelos de aprendizaje profundo, que suelen ser 'cajas negras', COMPASS emplea una arquitectura de cuello de botella conceptual (concept bottleneck) ^PP. Esto significa que el modelo no hace la predicción directamente a partir de los genes, sino que:

• Primero, traduce la expresión génica en 44 conceptos inmunológicos de alto nivel (como la presencia de células T CD8+, la activación de la vía de señalización del interferón gamma, o la infiltración de células B).
• Luego, utiliza esos conceptos para predecir la probabilidad de respuesta ^P.

Esta arquitectura permite que los médicos e investigadores entiendan por qué el modelo hace una predicción determinada. Por ejemplo, podrían ver que "se predice una respuesta positiva porque el paciente presenta una alta infiltración de linfocitos T CD8+ y una fuerte activación de la vía del IFN-γ".

Generalización pancancerosa mediante aprendizaje por transferencia

Muchos modelos predictivos de ICI se entrenan en un solo tipo de cáncer o en cohortes pequeñas, lo que limita su capacidad de generalización. COMPASS, al preentrenarse en 33 tipos de cáncer y ajustarse en diversas cohortes clínicas, puede generalizar a distintos tipos de cáncer y regímenes de tratamiento, incluso a aquellos que no ha visto durante el ajuste fino ^PP.

Supera a los biomarcadores estándar

Según el preprint, las predicciones de COMPASS fueron significativamente más precisas que la expresión de PD-L1 y la carga mutacional tumoral (TMB), los dos biomarcadores clínicos más utilizados. En un ensayo de fase II para cáncer urotelial, COMPASS logró un hazard ratio de 4.7 (p < 0.0001) para la estratificación de supervivencia, superando ampliamente a PD-L1 ^PL.

Interpretabilidad mecanicista

Mediante el análisis SHAP de los 44 conceptos, COMPASS puede identificar qué aspectos de la biología inmunitaria impulsan la respuesta o la resistencia en pacientes individuales y en distintos tipos de cáncer, proporcionando información valiosa sobre los mecanismos de resistencia ^P.

Implicaciones clínicas potenciales

• Mejor selección de pacientes: COMPASS podría identificar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de la inmunoterapia, evitando que los no respondedores reciban tratamientos ineficaces y sufran efectos secundarios innecesarios ^PP.

• Diseño de ensayos clínicos: El modelo puede ayudar a seleccionar cohortes de pacientes con mayor precisión para ensayos clínicos, lo que podría reducir el tamaño de los ensayos necesarios y acelerar el desarrollo de fármacos ^PL.

• Identificación de mecanismos de resistencia: Al revelar qué vías inmunitarias están impulsando la falta de respuesta en pacientes específicos, COMPASS podría informar el diseño de terapias combinadas y la identificación de nuevos mecanismos de resistencia ^PL.

• Acceso público: El modelo está disponible a través de una herramienta web (MCP server) del laboratorio Zitnik Lab en Harvard, y su código y modelos preentrenados se pueden descargar desde GitHub e immuno-compass.com ^PPG.

Limitaciones a tener en cuenta

• El preprint de COMPASS (publicado en mayo de 2025 en medRxiv) aún no ha completado la revisión por pares formal, aunque está disponible en PMC como preprint financiado por los NIH ^P.
• El modelo requiere datos de RNA-seq (secuenciación masiva de ARN), un tipo de análisis que hoy en día no forma parte de la rutina clínica para todos los pacientes con cáncer. Su implementación requeriría la estandarización de este tipo de pruebas.
• No se han publicado aún estudios de validación clínica prospectiva independientes que confirmen su eficacia en entornos hospitalarios reales fuera de las cohortes de investigación.