La secuenciación de lectura larga irrumpe como nuevo estándar mundial para diagnosticar enfermedades raras

Investigadores del centro médico universitario Radboud han demostrado en la práctica clínica que la secuenciación genómica de lectura larga (lrGS, por sus siglas en inglés) diagnostica a más pacientes con enfermedades genéticas raras que el estándar asistencial actual. El estudio, publicado el 13 de junio en The New England Journal of Medicine, posiciona esta prueba como un único análisis integral capaz de reemplazar hasta 15 pruebas diagnósticas existentes, y reclama su adopción mundial como herramienta de primera elección .

Alrededor de 400 millones de personas en el mundo padecen alguna de las más de 7.000 enfermedades raras identificadas y más de la mitad siguen sin diagnóstico tras someterse a las pruebas genéticas convencionales . El trabajo del Radboud aborda directamente ese vacío ofreciendo un solo test más potente, que unifica en un flujo de trabajo lo que hasta ahora requería una cascada de análisis independientes .

Cómo funciona la nueva prueba

La secuenciación de lectura larga lee fragmentos continuos de ADN de 15.000 a 20.000 pares de bases, aproximadamente 100 veces más largos que los 150-300 pares de bases del estándar actual de lectura corta . Esta mayor longitud permite resolver regiones genómicas complejas, secuencias repetitivas y grandes reordenamientos estructurales que los métodos cortos no logran mapear con precisión .

Como ventaja añadida, la plataforma captura modificaciones epigenéticas —como la metilación del ADN— directamente en la misma ejecución, incorporando una capa de información funcional sin necesidad de una prueba separada .

La mejora en el rendimiento diagnóstico

En un estudio prospectivo con 832 pacientes, presentado en el congreso de la Sociedad Europea de Genética Humana (ESHG 2026), la secuenciación de lectura larga proporcionó un diagnóstico concluyente en 160 pacientes (19,2 %), frente a los 137 (16,5 %) que se diagnosticaron con la batería de pruebas estándar. El incremento absoluto neto fue de 2,7 puntos porcentuales, lo que equivale aproximadamente a un 3 % más de diagnósticos .

Investigaciones previas en cohortes que ya habían quedado sin diagnóstico tras la secuenciación genómica de lectura corta situaban el rendimiento adicional entre el 7 % y el 17 % . La ganancia de este estudio comparativo directo puede parecer modesta, pero es clínicamente relevante porque se produce sobre un proceso diagnóstico ya muy optimizado, cerrando una brecha importante para quienes de otro modo seguirían sin respuesta.

Una sola prueba en lugar de una batería de análisis

Los protocolos diagnósticos actuales para enfermedades raras suelen apoyarse en una cascada de pruebas separadas, cada una diseñada para detectar una clase distinta de variante genética. La nueva prueba de lectura larga puede reemplazar hasta 15 de esas pruebas, identificando en un solo ensayo variantes de un solo nucleótido (SNV), pequeñas inserciones y deleciones (indels), variantes estructurales, expansiones de repeticiones cortas en tándem y reordenamientos complejos .

El Radboud UMC ya ha incorporado la prueba a la práctica clínica rutinaria, con una previsión de hasta 5.000 análisis al año. La secuenciación completa del genoma con tecnología HiFi igualó el rendimiento del estándar asistencial con una concordancia del 96,4 % entre todos los tipos de variantes, y la modelización sobre la población anual de pacientes sugiere que podría refinar o mejorar los hallazgos diagnósticos en un 3,4 % de los casos .

Por qué es relevante a nivel global

La catedrática Lisenka Vissers y sus colegas recomiendan que la secuenciación de lectura larga se adopte en todo el mundo como primera opción diagnóstica para los trastornos genéticos raros. El razonamiento es práctico: una sola prueba, más rápida y completa que el mosaico actual de análisis sucesivos, puede acortar la odisea diagnóstica de pacientes y familias que a menudo esperan años para obtener una respuesta .

No se trata de un ejercicio especulativo. El estudio valida una tecnología que ya funciona a gran escala en un laboratorio clínico y aporta evidencia de que la transición desde múltiples pruebas hacia un único flujo de lectura larga es factible para otros centros. La esperanza es que el uso rutinario reduzca progresivamente la enorme brecha diagnóstica que persiste incluso con la disponibilidad generalizada de la secuenciación de exoma y genoma de lectura corta .