Neuer oraler ERAP1-Hemmer zeigt Ansprechen bei Tumorarten, wo Immuntherapien versagt haben

Die höchsten Ansprechraten bei Blasen- und Lungenkrebs

Die höchste objektive Ansprechrate (ORR) wurde mit 36 Prozent beim Urothelkarzinom (Blasenkrebs) beobachtet. Hier erreichten 5 von etwa 14 auswertbaren Patienten eine bestätigte partielle Remission . Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zeigten eine ORR von 21 Prozent (3 von 14 auswertbaren Patienten) .

Besonders beachtlich ist das Ergebnis beim mikrosatellitenstabilen kolorektalen Karzinom (MSS-CRC). Diese Tumorart gilt als notorisch immuntherapieresistent. In der Untergruppe ohne Lebermetastasen erzielte die Kombination eine ORR von rund 17 Prozent (2 von etwa 12 auswertbaren Patienten) . Normalerweise liegen die Ansprechraten auf Immuntherapien bei MSS-CRC im einstelligen Prozentbereich.

Weitere partielle Remissionen wurden bei jeweils zwei Patienten mit Leberzellkarzinom und Gebärmutterhalskrebs sowie bei einem Patienten mit Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom dokumentiert. Für diese Kohorten wurden jedoch keine genauen auswertbaren Patientenzahlen berichtet .

Langanhaltende Krankheitskontrolle: Mehr als nur Remission

Neben der objektiven Ansprechrate ist der Anteil der Patienten mit einem dauerhaften klinischen Nutzen – definiert als progressionsfreies Überleben von mehr als sechs Monaten – ein entscheidender Wert. Zum Zeitpunkt der Datenauswertung ergaben sich folgende Raten:

• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom: 55 %
• MSS-Kolorektalkarzinom: 51 %
• Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom: 38 %
• Urothelkarzinom: 36 %
• Leberzellkarzinom: 32 %
• Gebärmutterhalskrebs: 18 %

Diese Zahlen beschreiben den Anteil der Patienten, deren Krankheit über mindestens ein halbes Jahr unter Kontrolle gehalten werden konnte. Dass bei MSS-CRC dieser Wert über 50 Prozent liegt, gibt Anlass zur Hoffnung.

Sicherheitsprofil: Keine neuen Risikosignale

Sicherheit und Verträglichkeit sind entscheidende Faktoren in der Krebstherapie. Die Kombination aus GRWD5769 und Cemiplimab wurde in allen Kohorten gut vertragen. Nach Angaben des Unternehmens wurden "keine Sicherheitsbedenken" gemeldet und es gab keine neuen Sicherheitssignale, die die Entwicklung stoppen würden .

Bereits frühere Daten aus der Monotherapie-Dosiseskalationsphase, die 2024 veröffentlicht wurden, zeigten ein sauberes Sicherheitsprofil. Es gab keine behandlungsbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen, keine immunvermittelten unerwünschten Ereignisse und keine dosislimitierenden Toxizitäten über die getesteten Dosisstufen hinweg .

Wirkmechanismus: Wie die Tarnung der Tumorzellen auffliegt

GRWD5769 ist ein sogenannter "First-in-Class"-Wirkstoff. Er hemmt oral die Endoplasmatische-Retikulum-Aminopeptidase 1 (ERAP1). Dies ist ein Enzym, das im Zellinneren Eiweißbruchstücke (Peptid-Antigene) zuschneidet, bevor diese auf MHC-Klasse-I-Moleküle geladen und an der Zelloberfläche präsentiert werden .

Man kann sich das Immunsystem wie eine ständige Polizeikontrolle vorstellen. Tumorzellen hissen quasi "Flaggen" (Antigene) auf ihrer Oberfläche, die patrouillierende T-Zellen lesen. Indem GRWD5769 das Enzym ERAP1 hemmt, verändert es das Repertoire dieser Flaggen. Das alte, vom Immunsystem tolerierte Muster wird ungültig. Die so neu markierten Krebszellen werden vom Immunsystem wieder als fremd erkannt und können angegriffen werden – insbesondere, wenn der PD-1-Hemmer Cemiplimab gleichzeitig die "Bremse" der T-Zellen löst .

Greywolf hatte bereits auf der ASCO 2024 einen klinischen Wirkmechanismus-Nachweis vorgelegt. Damals wurde erstmals gezeigt, dass das menschliche Immunpeptidom – die Gesamtheit der präsentierten Antigene – gezielt medikamentös manipuliert werden kann . Die aktuellen Daten von 2026 übersetzen diesen pharmakodynamischen Beweis nun in erste klinische Remissionen.

Wichtige Einordnung und nächste Schritte

Diese Ergebnisse sind vielversprechend, müssen aber im richtigen Kontext gesehen werden. Die EMITT-1-Studie ist eine offene, einarmige Phase-1b-Expansionsstudie ohne randomisierte Vergleichsgruppe. Eine solche Studie kann nicht endgültig zwischen dem Effekt von GRWD5769, einem möglichen Effekt allein durch die erneute Gabe eines PD-1-Hemmers und einer Patientenselektion unterscheiden .

Die Studie läuft derweil weiter. Sie ist als modulare, mehrteilige Phase-1/2-Studie angelegt und untersucht GRWD5769 allein und in Kombination mit Cemiplimab bei verschiedenen soliden Tumoren mit Studienzentren in Australien, Spanien und Großbritannien .

Basierend auf diesen ersten Ergebnissen plant Greywolf, die Entwicklung bei Patienten mit erworbener Anti-PD-1-Resistenz und bei MSS-Kolorektalkarzinomen weiter voranzutreiben. Der ungedeckte medizinische Bedarf ist hier akut und die frühen Signale sind vielversprechend .