Wie der BACH2–NRF2-Signalweg die Bildung von fetalem Hämoglobin beeinflussen könnte

Fetales Hämoglobin (HbF) ist die Hämoglobinform, die nach der Geburt normalerweise zunehmend durch adultes Hämoglobin ersetzt wird. Forschende des Boston Children’s Hospital, des Dana-Farber Cancer Institute und des Broad Institute haben einen weiteren möglichen Regler von HbF untersucht: den Signalweg aus BACH2 und NRF2. Die Ergebnisse eröffnen eine Forschungsrichtung für Sichelzellkrankheit und Beta-Thalassämie – sie belegen aber weder, dass sich daraus eine Behandlung entwickeln lässt, noch dass eine solche Therapie bei Menschen sicher oder wirksam wäre.49

Wie die Forschenden auf BACH2 kamen

Das Team suchte in den Erbanlagen von 28.279 Menschen unterschiedlicher Abstammung nach genetischen Varianten, die mit dem HbF-Spiegel zusammenhängen. Dabei fanden die Forschenden 91 voneinander unabhängige Zusammenhänge in zwölf Genomregionen und stuften BACH2 als möglichen Regulator ein.

Eine Variante, die mit höheren HbF-Werten verknüpft war, ging zugleich mit einer niedrigeren BACH2-Expression einher. Daraus ergab sich eine überprüfbare Vermutung: Wenn BACH2 die HbF-Bildung normalerweise bremst, könnte eine geringere Aktivität des Gens HbF ansteigen lassen. Gezielte Eingriffe stützten die funktionelle Rolle von BACH2 und ergänzten damit die genetischen Beobachtungen.

Was der BACH2–NRF2-Signalweg bewirken könnte

Nach dem vorgeschlagenen Modell hemmt BACH2 die Aktivierung der Gene, die für die Gamma-Globin-Ketten des fetalen Hämoglobins codieren. Wird BACH2 reduziert, kann NRF2 stärker am Chromatin – dem DNA-Protein-Komplex im Zellkern – wirken und die Aktivierung dieser HbF-bildenden Gene unterstützen.

Das könnte erklären, wie vererbte Unterschiede in der BACH2-Regulation den HbF-Spiegel beeinflussen. Die verfügbaren Quellen stützen sowohl den genetischen Zusammenhang als auch den vorgeschlagenen Mechanismus. Sie liefern jedoch keine ausreichende Grundlage, um daraus eine klinisch geprüfte Behandlung oder einen nachgewiesenen Nutzen für Patientinnen und Patienten abzuleiten.

Warum das bei Blutkrankheiten interessant ist

HbF gilt als gesunde Hämoglobinform, die nicht die für die Sichelzellkrankheit typische Sichelbildung auslöst. Mehr HbF zu erzeugen, ist deshalb ein etabliertes Therapieziel bei Sichelzellkrankheit und Beta-Thalassämie, bei denen Veränderungen des adulten Hämoglobins eine zentrale Rolle spielen.34

Casgevy nutzt den Regler BCL11A, um die HbF-Produktion wieder anzuschalten. Der BACH2–NRF2-Signalweg scheint HbF unabhängig von BCL11A zu regulieren. Das macht ihn zu einem möglichen zusätzlichen Forschungsziel – etwa als eigenständigen Ansatz oder für Untersuchungen neben BCL11A-basierten Strategien.49

Ob eine Kombination der beiden Wege bessere Ergebnisse erzielen könnte, ist allerdings nicht belegt. Ebenso zeigen die vorliegenden Quellen nicht, ob ein Eingriff in BACH2 sicher wäre oder die Funktion blutbildender Stammzellen beeinträchtigen könnte.89

Was noch geklärt werden muss

Bevor BACH2–NRF2 als möglicher Behandlungsansatz gelten kann, muss die Forschung unter anderem klären, ob sich der Effekt zuverlässig und dauerhaft erzielen lässt, wie sich eine Veränderung des Signalwegs auf blutbildende Stammzellen auswirkt und ob der Ansatz sicher ist. Die Befunde sind ein biologischer Hinweis auf Potenzial – keine Therapieempfehlung und kein Nachweis eines Nutzens für Patientinnen und Patienten.8