Moderna erweitert seine mRNA-Krebspipeline nach Erfolg in Phase 3

Der Erfolg in Phase 3 mit intismeran autogene – auch V940 oder mRNA-4157 genannt – liefert Moderna und MSD einen wichtigen klinischen Beleg für eine individualisierte mRNA-Krebstherapie. In der Studie INTerpath-001 erreichte die Kombination aus intismeran autogene und Pembrolizumab (Keytruda) bei Patientinnen und Patienten mit vollständig entferntem Melanom im Stadium IIB bis IV sowohl den primären Endpunkt des rezidivfreien Überlebens als auch den wichtigen sekundären Endpunkt des fernmetastasenfreien Überlebens. An der Studie nahmen 1.137 Menschen teil.

Das bedeutet nicht, dass bereits eine zugelassene Krebsimpfung verfügbar ist. Ebenso wenig beweist das Ergebnis, dass mRNA-Therapien bei anderen Krebsarten funktionieren werden. Es zeigt aber klarer, wohin Modernas Strategie geht: die personalisierte Neoantigen-Therapie ausweiten, eine leichter skalierbare Therapie gegen gemeinsame Krebsantigene entwickeln und mRNA für die Zelltechnik direkt im Körper erproben.

1. Die personalisierte Neoantigen-Therapie ausbauen

Intismeran autogene wird auf Grundlage der Mutationen im Tumor eines einzelnen Patienten entwickelt. Ziel ist es, das Immunsystem auf sogenannte Neoantigene zu trainieren – Angriffspunkte, die durch tumorspezifische Mutationen entstehen. Keytruda löst zugleich über die PD-1-Blockade eine Bremse des Immunsystems.

Das Ergebnis aus Phase 3 gilt für die Kombinationstherapie nach einer Operation bei Melanom. Es belegt weder eine Wirksamkeit von intismeran autogene allein noch lässt es sich automatisch auf metastasierte Erkrankungen, Lungenkrebs oder andere Tumorarten übertragen. Für die regulatorische Bewertung und den klinischen Nutzen bleiben detaillierte Daten zu Wirksamkeit, Sicherheit und längerfristigem Überleben entscheidend.

Moderna und MSD untersuchen intismeran autogene plus Keytruda derzeit in neun Phase-2- und Phase-3-Studien. Dazu gehören Melanom, nicht kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), Blasenkrebs und Nierenzellkarzinom. Die praktische Kernfrage lautet: Kann eine personalisierte Impfung in Situationen, in denen Checkpoint-Inhibitoren bereits eingesetzt werden, einen zusätzlichen Nutzen bringen? Und: Welche Patientengruppen profitieren am ehesten?

2. mRNA-4359: Ein potenziell besser skalierbarer Ansatz

Personalisierte Therapien sind wissenschaftlich attraktiv, benötigen aber eine Tumorprobe, Sequenzierung, ein individuelles Design und eine maßgeschneiderte Herstellung. Mit mRNA-4359 verfolgt Moderna einen anderen Ansatz.

mRNA-4359 ist eine nicht personalisierte, noch in der Erprobung befindliche mRNA-Therapie gegen Krebsantigene. Sie kodiert die Antigene PD-L1 und IDO1. Ziel ist es, T-Zell-Reaktionen gegen Zellen auszulösen, die diese Ziele tragen und mit einer immunsuppressiven Tumorumgebung verbunden sind. 310

Im Unterschied zum individualisierten Programm soll mRNA-4359 potenziell breiter gegen krebsbezogene Antigene einsetzbar sein, die mehrere Patientinnen und Patienten gemeinsam haben. Der Kandidat befindet sich bei Melanom und NSCLC in Phase 2 – sowohl in Kombination mit Keytruda als auch als Monotherapie. 45

Frühe Signale sind jedoch noch kein endgültiger Beleg. In einer Phase-1/2-Studie bei Melanom berichtete Moderna für mRNA-4359 plus Pembrolizumab bei auswertbaren Patientinnen und Patienten eine objektive Ansprechrate von 24 % sowie eine Krankheitskontrollrate von 60 %. Diese frühen Ergebnisse erlauben keinen Vergleichsvorteil gegenüber anderen Therapien. 913 Der Wirkstoff ist weiterhin experimentell und nicht zugelassen. 3

3. mRNA für In-vivo-CAR-T-Zelltechnik

Mit mRNA-6007 bewegt sich Moderna zudem über Impfstoffe hinaus in die Forschung zu In-vivo-CAR-T. Bei einer herkömmlichen CAR-T-Therapie werden T-Zellen meist zunächst aus dem Blut der Patientin oder des Patienten gewonnen, außerhalb des Körpers genetisch verändert und vermehrt und anschließend zurückgegeben. Dieser Ablauf ist komplex und zeitaufwendig.

mRNA-6007 nutzt Lipidnanopartikel, um mRNA zu Immunzellen im Körper zu transportieren. Diese Zellen können daraufhin vorübergehend einen CAR-ähnlichen Rezeptor herstellen. Das von Moderna vorgestellte Programm richtet sich gegen CD7 und zielt zunächst auf Autoimmunerkrankungen; es soll krankheitsauslösende B-Zellen verringern. 6

Für die Krebsmedizin ist das daher bislang vor allem eine Plattformperspektive, kein klinischer Wirksamkeitsnachweis. Sollte sich eine zielgerichtete, sichere und ausreichend anhaltende In-vivo-Verabreichung bestätigen, könnte sie langfristig einen anderen Weg eröffnen, Immunzellen zu aktivieren – ohne den vollständigen Prozess der Zellbearbeitung außerhalb des Körpers. Bis dahin sind allerdings erhebliche wissenschaftliche und klinische Hürden zu überwinden.

Was das Melanom-Ergebnis für mRNA-Krebsimpfungen bedeutet

Das Ergebnis mit intismeran wird weithin beachtet, weil es in diesem Umfeld der erste positive Phase-3-Befund für eine individualisierte Neoantigen-Therapie und eine mRNA-basierte Krebstherapie ist. Es stützt die zentrale Annahme, dass mRNA eine Immunantwort gegen Tumoren lenken kann – insbesondere in Verbindung mit Checkpoint-Inhibition.

Das Feld sollte dennoch nicht als einheitliche Technologie-Wette betrachtet werden, sondern als Reihe sehr unterschiedlicher Ansätze.

• Tumorbiologie und Antigenwahl sind entscheidend. Personalisierte Neoantigene, gemeinsame tumorassoziierte Antigene, Verabreichungssysteme, Krankheitsstadien und Kombinationspartner unterscheiden sich erheblich.
• Die meisten Studien sind noch früh. Übersichtsarbeiten nennen mehr als 120 laufende klinische Studien zu RNA-Krebsimpfstoffen. Viele befinden sich aber noch in Phase 1 oder Phase 2. 1817
• Erfolge lassen sich nicht automatisch übertragen. BioNTech beendete eine Studie mittlerer Phase mit der mRNA-Therapie autogene cevumeran bei Darmkrebs, nachdem ein unabhängiges Gremium zu dem Schluss gekommen war, dass die Behandlung das Überleben der Patientinnen und Patienten voraussichtlich nicht verlängern würde. Das widerlegt den Melanom-Erfolg nicht, zeigt aber, warum jede Krebsart und jedes Behandlungsschema einzeln bewertet werden muss.

Zeitplan: Beim Melanom näher, für die Plattform deutlich länger

Die pauschale Aussage, mRNA-Krebsimpfungen seien noch „zehn bis 15 Jahre entfernt“, ist zu grob. Das führende Melanom-Programm hat positive Topline-Daten aus Phase 3 vorgelegt und könnte bei überzeugendem vollständigem Datensatz in Richtung Zulassungsprüfung gehen. Nicht personalisierte mRNA-Therapien gegen gemeinsame Antigene und In-vivo-CAR-T-Programme benötigen dagegen noch deutlich mehr klinische Evidenz.

In den USA gibt es derzeit keine mRNA-Krebsimpfung für die reguläre Versorgung. Das National Cancer Institute weist darauf hin, dass mRNA-Behandlungsimpfstoffe bei mehreren Krebsarten untersucht wurden, oft zusammen mit Immuntherapien. Eine Zulassung durch die US-Arzneimittelbehörde FDA liegt bislang jedoch nicht vor.

Fazit

Moderna erweitert seine Pipeline in drei Richtungen: mit der personalisierten Neoantigen-Therapie intismeran autogene, dem potenziell skalierbareren Kandidaten mRNA-4359 gegen gemeinsame Antigene und einer In-vivo-CAR-T-Plattform mit mRNA-6007. Der Melanom-Erfolg ist ein bedeutender Meilenstein, weil er für den ersten dieser Wege späte klinische Evidenz liefert. Er ist aber noch kein Urteil über das gesamte Feld der mRNA-Krebsimpfungen – und ersetzt weder die vollständigen Daten beim Melanom noch die nötigen Studien in jeder weiteren Indikation.