Wie Tumoren PRDX1 nutzen könnten, um T-Zell-Angriffe zu unterdrücken

Die Krebsimmuntherapie wird häufig mit Checkpoints wie PD-1/PD-L1 verbunden. Eine neue Studie beschreibt nun einen weiteren möglichen Fluchtweg von Tumoren: Sie könnten die chemische Umgebung direkt um sich herum verändern.

Dabei setzen Tumorzellen offenbar das antioxidative Protein Peroxiredoxin-1 (PRDX1) frei. Dieses kann reaktive Sauerstoffspezies (ROS) entfernen – kleine Mengen dieser Moleküle brauchen T-Zellen jedoch als Signal, um sich zu aktivieren und Tumorzellen anzugreifen. Die Forschenden sprechen deshalb von einem möglichen Redox-Checkpoint. 13

Warum ROS für T-Zellen nicht nur schädlich sind

ROS gelten oft pauschal als zellschädigend. Das stimmt bei hohen Konzentrationen: Dann können sie Zellen angreifen. In niedrigen, eng regulierten Mengen sind sie aber auch Signalmoleküle, unter anderem für Immunzellen.

Peroxiredoxine sind antioxidative Enzyme, die Wasserstoffperoxid abbauen und das Redoxgleichgewicht – also das Verhältnis oxidierender und antioxidativer Prozesse – mitregulieren. 17 Wenn PRDX1 ROS in der unmittelbaren Tumorumgebung entfernt, fehlt T-Zellen möglicherweise ein Teil ihres Aktivierungssignals.

Die neue Arbeit untersuchte die Interstitialflüssigkeit von Tumoren, also die Flüssigkeit zwischen den Zellen innerhalb eines Tumors. Dort fanden die Forschenden eine antioxidativ geprägte Umgebung. Von Tumoren freigesetztes PRDX1 verringerte lokal ROS und dämpfte Aktivierung, Vermehrung und Effektor-Funktion von T-Zellen. Vereinfacht gesagt: Der Tumor muss nicht jede T-Zelle direkt ausschalten – er kann ihr ein Signal entziehen, das sie zum Start ihres Angriffs benötigt. 13

Das unterscheidet den vorgeschlagenen Redox-Checkpoint von PD-1/PD-L1. Bei PD-1/PD-L1 wirken hemmende Rezeptorsignale; hier wäre die Bremse eine veränderte chemische Umgebung. Beide Mechanismen können jedoch zum selben Ergebnis führen: einer schwächeren T-Zell-Antwort gegen den Tumor. 413

Was in Mausmodellen beobachtet wurde

Die entscheidenden Befunde sind bislang präklinisch, also vor allem aus Modellen mit Mäusen und Zellen abgeleitet.

Mithilfe von CRISPR/Cas9 erzeugten Forschende Tumorzellen, die kein PRDX1 bilden konnten. In der Tumor-Interstitialflüssigkeit sank dadurch die PRDX1-Menge, und die Unterdrückung von T-Zellen nahm ab.

Laut Studie wurden PRDX1-defiziente Tumoren stärker durch das Immunsystem kontrolliert. In einem Melanommodell wurden Tumoren ohne PRDX1 abgestoßen. Außerdem machte der Verlust von PRDX1 einige zuvor gegen Immuncheckpoint-Therapien resistente Tumoren wieder ansprechbar. 13

Unabhängig davon zeigte eine Studie in einem Modell für entzündungsassoziierten Darmkrebs: Das Ausschalten von Prdx1 unterdrückte die Entstehung von Dickdarmtumoren. In den Tumoren fanden sich mehr CD4+- und CD8+-T-Zellen sowie weniger CD163+-assoziierte Tumormakrophagen – ein Befund, der zu einer weniger immunsuppressiven Tumorumgebung passt. 2

Das stützt die Annahme, dass PRDX1 zur Immunflucht beitragen kann. Es beweist aber nicht, dass jeder Tumor von ausgeschüttetem PRDX1 abhängig ist oder dass eine Blockade beim Menschen wirksam und sicher wäre.

Hinweise aus menschlichen Tumoren – aber noch keine klinische Bestätigung

Daten aus menschlichen Tumorproben sind interessant, ersetzen aber keine klinischen Studien. Bei Darmkrebs wurde eine erhöhte PRDX1-Expression mit einer schlechteren Prognose und einer geringeren T-Zell-Infiltration in Verbindung gebracht. 10

Bei hepatozellulärem Karzinom, einer Form von Leberkrebs, wurde zudem berichtet, dass eine bakterielle Besiedlung im Tumor die PRDX1-Expression steigern kann. Dies ging mit einer geringeren Zytotoxizität von CD8+-T-Zellen und einem schwächeren Nutzen einer PD-1-Blockade einher. In vivo kehrte eine PRDX1-Hemmung den beschriebenen Resistenz-Phänotyp um. 1

Damit ist PRDX1 ein plausibler Kandidat für einen Biomarker oder ein therapeutisches Ziel. Ein Zusammenhang in Tumorproben ist jedoch kein Beleg dafür, dass die PRDX1-Ausschüttung bei einem individuellen Tumor die wichtigste Ursache der Immunflucht ist. Dafür braucht es prospektive Studien an Patientinnen und Patienten, pharmakologische Untersuchungen und klinische Prüfungen.

Welche Therapiestrategien denkbar wären

Aus den Befunden ergeben sich mehrere Forschungsansätze – keiner davon ist bislang eine etablierte Krebsbehandlung:

• PRDX1 außerhalb der Tumorzellen neutralisieren: Ein Antikörper oder ein anderer Wirkstoff könnte extrazelluläres PRDX1 binden und so ROS-Signale in der Nähe eingewanderter T-Zellen erhalten.
• PRDX1 gezielt in Tumorzellen senken: Tumorgerichtete Medikamente oder genetische Ansätze könnten die Immunsuppression reduzieren, ohne PRDX1 im gesunden Gewebe breit zu beeinträchtigen.
• Mit PD-1/PD-L1- oder CTLA-4-Blockade kombinieren: Die Mausdaten machen solche Kombinationen zu einer naheliegenden Hypothese, besonders bei Tumoren, die auf etablierte Checkpoint-Inhibitoren nicht ansprechen. 13
• Robustere Zelltherapien entwickeln: TCR-T- oder CAR-T-Zellen könnten langfristig so verändert werden, dass sie in einer antioxidativ geprägten Tumorumgebung funktionsfähig bleiben. Das ist eine begründete Forschungsrichtung, aber noch keine etablierte Strategie der Zelltherapie.

Die Selektivität ist dabei die zentrale Hürde. PRDX1 hat innerhalb gesunder Zellen wichtige Aufgaben bei der Redoxregulation. Bei Mäusen mit Prdx1-Mangel wurden unter anderem entzündliche Veränderungen und eine gestörte Beseitigung roter Blutkörperchen beobachtet. 3 Zudem hängt die Wirkung von PRDX1 stark vom biologischen Kontext ab: Frühere Forschung weist darauf hin, dass PRDX1 natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) unter oxidativem Stress beim Überleben und bei ihrer Antitumorwirkung helfen kann. 7 Eine systemische PRDX1-Hemmung könnte daher Nebenwirkungen haben oder nützliche Immunfunktionen beeinträchtigen.

Was das für die Debatte über Antioxidantien bedeutet

Das Redox-Checkpoint-Modell zeigt, warum die Formel „Antioxidantien sind gut“ in der Krebsbiologie zu kurz greift. Wenn T-Zellen moderate ROS-Signale für ihre Aktivierung benötigen, könnte ein breit wirkender antioxidativer Effekt in der Tumorumgebung die Immunantwort theoretisch abschwächen – und zugleich Tumorzellen helfen, oxidativen Stress besser zu überstehen. 1317

Das bedeutet ausdrücklich nicht, dass sämtliche Antioxidantien schädlich sind oder Menschen mit Krebs ihre Ernährung oder Nahrungsergänzungsmittel allein wegen dieses Mechanismus ändern sollten. Die Wirkung hängt unter anderem von Substanz, Dosis, Einnahmeweg, Zeitpunkt, Tumorart und Behandlung ab. So berichtet eine Übersicht präklinischer Studien, dass hoch dosiertes Vitamin C in einem syngenen Lymphom-Mausmodell die Wirkung einer Anti-PD-1-Therapie verstärkte und bei Mäusen Aspekte der adoptiven CD8+-T-Zell-Therapie verbessern konnte. 5

Die praktische Schlussfolgerung lautet daher nicht: möglichst wenig oder möglichst viel ROS. Entscheidend ist Präzision. Bei der Tumorimmunität ist weniger ROS nicht automatisch besser – und mehr ROS ebenfalls nicht.

Fazit

Von Tumoren freigesetztes PRDX1 könnte einen bislang wenig beachteten Weg der Immunflucht darstellen: Das Protein entfernt kleine ROS-Signale, die T-Zellen zur Aktivierung benötigen. Die Ergebnisse aus Mausmodellen machen PRDX1 zu einem spannenden Kandidaten für künftige Kombinationen in der Immuntherapie; Befunde aus menschlichen Tumoren liefern eine erste Begründung für weitere Forschung. 1013

Derzeit ist PRDX1 jedoch vor allem ein vielversprechendes präklinisches Ziel – kein klinisch validiertes Angriffsziel für Krebsmedikamente und kein Anlass, Krebstherapien oder die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln ohne Rücksprache mit dem onkologischen Behandlungsteam zu ändern.