Autoimmun-CAR-T unter Sicherheitsprüfung: Was hinter den Studienpausen steckt

Der zentrale Sicherheitsbefund: eine überschießende Immunreaktion

Die Studienpausen spiegeln ein ernstes, aber noch nicht vollständig erklärtes Toxizitätssignal bei CAR-T-Therapien gegen Autoimmunerkrankungen wider. Sie sind kein Beweis dafür, dass eine schnelle Herstellung die Ursache war.

Was ist IEC-HS?

IEC-HS steht für immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome, auf Deutsch etwa ein mit Immun-Effektorzellen verbundenes hämophagozytisches Syndrom. Es handelt sich um eine verzögert auftretende, fehlgesteuerte Überaktivierung des Immunsystems, die mit einer Makrophagenaktivierung beziehungsweise einem HLH-ähnlichen Krankheitsbild verwandt ist.

Mögliche Anzeichen sind anhaltendes Fieber, stark erhöhte Ferritinwerte, ein Abfall verschiedener Blutzelltypen, Leberfunktionsstörungen und eine gestörte Blutgerinnung. In schweren Fällen kann das Syndrom mehrere Organe gleichzeitig beeinträchtigen und tödlich verlaufen.

Eine belastbare prozentuale Sterblichkeitsrate lässt sich aus den bislang kleinen Autoimmun-CAR-T-Datensätzen von Novartis und BMS allerdings nicht ableiten. Entscheidend ist daher die potenzielle Schwere des Syndroms – nicht eine nachgewiesene Todesrate in einem der beiden aktuellen Programme.

Novartis: drei IEC-HS-Fälle bei rap-cel

Novartis setzte die Entwicklung und die weitere Aufnahme von Teilnehmern in mehreren Autoimmun-Studien mit rap-cel, auch rapcabtagene autoleucel oder YTB323 genannt, vorübergehend aus. Das Unternehmen meldete drei Fälle von IEC-HS in seinem breiten Programm, das unter anderem systemischen Lupus, systemische Sklerose, Myasthenia gravis und Multiple Sklerose untersucht.

Die Onkologie-Studien mit rap-cel waren von dem Autoimmun-Stopp nicht betroffen. Novartis will die einzelnen Fälle ebenso wie die zusammengefassten Sicherheitsdaten prüfen. Dazu gehören auch pharmakokinetische Daten – also Informationen darüber, wie sich die Therapie im Körper verteilt und verhält – sowie Daten zur Vermehrung und zum Fortbestehen der CAR-T-Zellen.

Ziel der Analyse ist, mögliche Risikofaktoren und Gegenmaßnahmen zu identifizieren. Wann die Studien wieder starten und unter welchen Protokollbedingungen dies geschehen könnte, ist öffentlich bislang nicht festgelegt.

BMS: reversible Entzündungsereignisse bei zola-cel

Bristol Myers Squibb pausierte freiwillig die Aufnahme neuer Patienten in Studien mit zola-cel, nachdem bei einer routinemäßigen Auswertung neue entzündliche Ereignisse aufgefallen waren. Nach Angaben des Unternehmens waren diese Ereignisse vorübergehend und reversibel.

Im Hintergrund steht ein bereits zuvor gemeldeter IEC-HS-Fall. Nun muss geklärt werden, ob die neu beobachteten Reaktionen zu einem ähnlichen biologischen Spektrum gehören oder ob es sich um ein eigenständiges, kontrollierbares Entzündungsphänomen handelt. Ein solcher Zusammenhang ist öffentlich bisher nicht nachgewiesen.

Könnte die schnelle Herstellung eine Rolle spielen?

Novartis’ T-Charge-Verfahren soll die außerhalb des Körpers notwendige Kultivierungszeit verkürzen und weniger ausdifferenzierte, weniger erschöpfte T-Zellen erhalten. 4 BMS verfolgt mit seiner NEX-T-Plattform ein vergleichbares Ziel: eine schnellere Herstellung und ein produktiveres Zellpräparat.

Solche Zellen könnten sich nach der Infusion besonders stark vermehren. Eine ausgeprägtere Expansion und längere Persistenz kann einerseits die B-Zell-Depletion und damit die Wirksamkeit verbessern. Andererseits ist biologisch plausibel, dass eine stärkere Aktivierung auch eine durch Zytokine getriebene Entzündung verstärkt.

Das bleibt jedoch eine mechanistische Hypothese. Kein Unternehmen hat öffentlich gezeigt, dass T-Charge oder NEX-T die IEC-HS-Fälle verursacht haben. Die Sicherheitsprüfungen sollen gerade klären, ob ein Zusammenhang besteht und ob sich das Risiko durch Dosierung, Vorbehandlung oder andere Protokolländerungen verringern lässt.

Vergleich mit anderen Autoimmun-CAR-T-Programmen

Die bisher veröffentlichten Daten von Cabaletta Bio zu rese-cel zeigen überwiegend kein oder nur leichtes Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und sehr wenige neurologische Komplikationen, die als ICANS bezeichnet werden. In einer frühen Kohorte ohne Vorbehandlung wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten und kein ICANS gemeldet; bei einer Person trat ein vorübergehendes CRS Grad 1 auf. 5911

Auch die veröffentlichte CASTLE-Basket-Studie zur CD19-CAR-T-Therapie bei schwer behandelbaren Autoimmunerkrankungen berichtete insgesamt ein akzeptables Sicherheitsprofil. In der ersten Studienphase wurde eine dosislimitierende Toxizität registriert; schwere CRS-Ereignisse der Grade 3 oder 4 traten in der gesamten Studie nicht auf. 2

Diese Ergebnisse sind ermutigend, stellen aber keinen direkten Sicherheitsvergleich dar. Patientengruppen, Dosierungen, Lymphodepletion, Nachbeobachtungsdauer und Herstellungsverfahren unterscheiden sich. Seltene Nebenwirkungen werden zudem oft erst sichtbar, wenn deutlich mehr Menschen behandelt wurden.

Der separate Cellares-Streit um Breyanzi

Die Beendigung der bis zu 380 Millionen US-Dollar schweren Vereinbarung zwischen BMS und Cellares war ein vom zola-cel-Sicherheitscheck getrenntes Thema. Die Partnerschaft sollte die Herstellung des zugelassenen CAR-T-Präparats Breyanzi in den USA, der Europäischen Union und Japan ausweiten.

BMS erklärte, die automatisierte Cell-Shuttle-Plattform von Cellares erfülle die Anforderungen für die kommerzielle Herstellung von Breyanzi im erforderlichen Maßstab nicht. Es ging damit um die Eignung der Produktionsplattform und die Skalierung – nicht um einen öffentlich gemeldeten Patientensicherheitsbefund zu Breyanzi.