Das Forschungsteam, gemeinsam geleitet von Professor Duncan Odom (CRUK Cambridge Institute / DKFZ), Dr. Sarah Aitken (Yale School of Medicine) und Professor Martin Taylor (University of Edinburgh), entwickelte ein Experiment, das die verzerrenden Umwelteinflüsse eliminierte, die Humanstudien erschweren .

• Vier genetisch unterschiedliche Mausstämme wurden gezüchtet und deckten eine genetische Vielfalt ab, die mit der menschlicher Populationen vergleichbar ist .
• Jede Maus erhielt im Alter von 15 Tagen unter identischen, kontrollierten Bedingungen die gleiche Einzeldosis des Leberkrebserregers Diethylnitrosamin (DEN) . DEN ist eine Chemikalie, die in Tabakrauch und einigen verarbeiteten Lebensmitteln vorkommt und DNA-Schäden in Leberzellen verursacht .
• Das Team sequenzierte die Genome von fast 600 Tumoren und rekonstruierte, wie sich jeder Tumor aus seiner ursprünglichen krebsauslösenden Mutation entwickelte .

Zentrale biologische Erkenntnis: In allen Mausstämmen erwarben die Tumore fast immer eine Treibermutation, die denselben MAPK-Signalweg aktivierte. Je nach der vererbten Genetik der Maus veränderte diese Treibermutation jedoch die Aktivität anderer krebsassoziierter Signalwege unterschiedlich und führte in manchen genetischen Hintergründen auffälligerweise zu einer Ganzgenom-Verdopplung (Verdopplung des gesamten Chromosomensatzes) – in anderen nicht .

Professor Odom erklärte: „Krebs entsteht nicht rein zufällig. Obwohl Tumore oft denselben biologischen Endpunkt erreichen, wird der Weg zu diesem Endpunkt durch den genetischen Hintergrund eines Individuums bestimmt“ .

Wie die vererbte Genetik DNA-Schäden und Krebsrisiko beeinflusst

Die Studie baut auf einem etablierten biologischen Rahmen auf: Krebs entsteht, wenn die DNA Mutationen ansammelt, die dazu führen, dass Zellen unkontrolliert wachsen . Umweltbelastungen wie Zigarettenrauch oder Sonnenlicht beeinflussen das Ausmaß der DNA-Schädigung. Vererbte genetische Veränderungen können jedoch verändern, wie viele Mutationen sich ansammeln und wie Zellen darauf reagieren .

• Vererbte Krebsanfälligkeitsgene – darunter Tumorsuppressorgene, Onkogene und Gene für DNA-Reparaturproteine – sind dafür bekannt, dass sie bei Mutation ein hohes Risiko für bestimmte Krebsarten verleihen .
• Das meiste Krebsrisiko ist jedoch nicht auf seltene, hochpenetrante Mutationen zurückzuführen. Vielmehr schafft die häufige genetische Variation im gesamten Genom ein Spektrum an Anfälligkeit . Die Unterschiede in der Krebshäufigkeit zwischen Personen, die denselben Karzinogenen ausgesetzt sind, können auf die individuelle genetische Ausstattung zurückgeführt werden .
• Selbst bei Personen mit vererbten, krebsprädisponierenden Mutationen wird das tatsächliche Risiko, an Krebs zu erkranken, durch andere genetische und umweltbedingte Faktoren modifiziert .

Warum die meisten Raucher nie Lungenkrebs bekommen (und einige Nichtraucher doch)

Die Studie geht direkt auf dieses seit langem bestehende Rätsel ein. Die Forscher stellen ausdrücklich fest: „Nicht jeder, der denselben Umweltrisikofaktoren ausgesetzt ist, wird Krebs entwickeln. Die meisten Raucher entwickeln keinen Lungenkrebs – und einige Nichtraucher entwickeln Lungenkrebs. Der Grund dafür hängt höchstwahrscheinlich mit unserer vererbten genetischen Veranlagung zusammen“ .

• Bisherigen Kohortenstudien am Menschen fiel es schwer, diesen kausalen Zusammenhang zu beweisen, da sich die Personen in Lebensstil, Umwelt und Expositionsgeschichte unterscheiden, was es nahezu unmöglich macht, genetische Effekte von umweltbedingten Störfaktoren zu trennen .
• Durch die experimentelle Kontrolle der Umwelt bei Mäusen liefert diese Studie direkte kausale Belege dafür, dass der genetische Hintergrund allein – unabhängig von Expositionsunterschieden – die Tumoranfälligkeit, die Art der auftretenden Mutationen und die Wege, auf denen Tumore fortschreiten, bestimmt .

Bedeutung für Krebsvorsorge und personalisierte Behandlung

Die Forscher sagen, die Ergebnisse hätten „Auswirkungen auf die Krebsvorsorge und die Präzisionsmedizin“ .

• Risikostratifizierung und Vorsorge: Zukünftige Strategien zur Krebsprävention und -vorsorge müssen die vererbte Genetik und die Bevölkerungsvielfalt wahrscheinlich sorgfältiger berücksichtigen . Personen mit einem genetischen Hintergrund mit „hoher Anfälligkeit“ könnten von früheren oder häufigeren Vorsorgeuntersuchungen profitieren.
• Personalisierte Behandlung: Die Studie deutet darauf hin, dass die Reaktionen auf DNA-schädigende Krebstherapien (Chemotherapie, Bestrahlung) je nach der genetischen Grundausstattung eines Patienten erheblich unterschiedlich ausfallen könnten . Wenn der genetische Hintergrund sowohl die Mutationsprozesse als auch die Signalwege beeinflusst, die einen Tumor antreiben, dann könnte dasselbe Medikament bei Patienten mit unterschiedlichem Erbgut unterschiedlich wirken.
• Bevölkerungsvielfalt: Die Erkenntnis, dass eine mit menschlichen Populationen vergleichbare genetische Vielfalt zu dramatisch unterschiedlichen Tumorergebnissen führte, unterstreicht die Notwendigkeit, Krebsforschung und klinische Studien für verschiedene Bevölkerungsgruppen zu öffnen .

Dr. Sarah Aitken, Erstautorin der Studie, fasste zusammen: „Wenn die genetische Veranlagung sowohl das Krebsrisiko als auch den evolutionären Weg von Tumoren beeinflusst, dann müssen wir sorgfältig darüber nachdenken, wie wir Krebsvorsorge betreiben und wie wir Menschen mit unterschiedlichem genetischem Hintergrund behandeln“ .

Das Forschungsteam, gemeinsam geleitet von Professor Duncan Odom (CRUK Cambridge Institute / DKFZ), Dr. Sarah Aitken (Yale School of Medicine) und Professor Martin Taylor (University of Edinburgh), entwickelte ein Experiment, das die verzerrenden Umwelteinflüsse eliminierte, die Humanstudien erschweren .

• Vier genetisch unterschiedliche Mausstämme wurden gezüchtet und deckten eine genetische Vielfalt ab, die mit der menschlicher Populationen vergleichbar ist .
• Jede Maus erhielt im Alter von 15 Tagen unter identischen, kontrollierten Bedingungen die gleiche Einzeldosis des Leberkrebserregers Diethylnitrosamin (DEN) . DEN ist eine Chemikalie, die in Tabakrauch und einigen verarbeiteten Lebensmitteln vorkommt und DNA-Schäden in Leberzellen verursacht .
• Das Team sequenzierte die Genome von fast 600 Tumoren und rekonstruierte, wie sich jeder Tumor aus seiner ursprünglichen krebsauslösenden Mutation entwickelte .

Zentrale biologische Erkenntnis: In allen Mausstämmen erwarben die Tumore fast immer eine Treibermutation, die denselben MAPK-Signalweg aktivierte. Je nach der vererbten Genetik der Maus veränderte diese Treibermutation jedoch die Aktivität anderer krebsassoziierter Signalwege unterschiedlich und führte in manchen genetischen Hintergründen auffälligerweise zu einer Ganzgenom-Verdopplung (Verdopplung des gesamten Chromosomensatzes) – in anderen nicht .

Professor Odom erklärte: „Krebs entsteht nicht rein zufällig. Obwohl Tumore oft denselben biologischen Endpunkt erreichen, wird der Weg zu diesem Endpunkt durch den genetischen Hintergrund eines Individuums bestimmt“ .

Wie die vererbte Genetik DNA-Schäden und Krebsrisiko beeinflusst

Die Studie baut auf einem etablierten biologischen Rahmen auf: Krebs entsteht, wenn die DNA Mutationen ansammelt, die dazu führen, dass Zellen unkontrolliert wachsen . Umweltbelastungen wie Zigarettenrauch oder Sonnenlicht beeinflussen das Ausmaß der DNA-Schädigung. Vererbte genetische Veränderungen können jedoch verändern, wie viele Mutationen sich ansammeln und wie Zellen darauf reagieren .

• Vererbte Krebsanfälligkeitsgene – darunter Tumorsuppressorgene, Onkogene und Gene für DNA-Reparaturproteine – sind dafür bekannt, dass sie bei Mutation ein hohes Risiko für bestimmte Krebsarten verleihen .
• Das meiste Krebsrisiko ist jedoch nicht auf seltene, hochpenetrante Mutationen zurückzuführen. Vielmehr schafft die häufige genetische Variation im gesamten Genom ein Spektrum an Anfälligkeit . Die Unterschiede in der Krebshäufigkeit zwischen Personen, die denselben Karzinogenen ausgesetzt sind, können auf die individuelle genetische Ausstattung zurückgeführt werden .
• Selbst bei Personen mit vererbten, krebsprädisponierenden Mutationen wird das tatsächliche Risiko, an Krebs zu erkranken, durch andere genetische und umweltbedingte Faktoren modifiziert .

Warum die meisten Raucher nie Lungenkrebs bekommen (und einige Nichtraucher doch)

Die Studie geht direkt auf dieses seit langem bestehende Rätsel ein. Die Forscher stellen ausdrücklich fest: „Nicht jeder, der denselben Umweltrisikofaktoren ausgesetzt ist, wird Krebs entwickeln. Die meisten Raucher entwickeln keinen Lungenkrebs – und einige Nichtraucher entwickeln Lungenkrebs. Der Grund dafür hängt höchstwahrscheinlich mit unserer vererbten genetischen Veranlagung zusammen“ .

• Bisherigen Kohortenstudien am Menschen fiel es schwer, diesen kausalen Zusammenhang zu beweisen, da sich die Personen in Lebensstil, Umwelt und Expositionsgeschichte unterscheiden, was es nahezu unmöglich macht, genetische Effekte von umweltbedingten Störfaktoren zu trennen .
• Durch die experimentelle Kontrolle der Umwelt bei Mäusen liefert diese Studie direkte kausale Belege dafür, dass der genetische Hintergrund allein – unabhängig von Expositionsunterschieden – die Tumoranfälligkeit, die Art der auftretenden Mutationen und die Wege, auf denen Tumore fortschreiten, bestimmt .

Bedeutung für Krebsvorsorge und personalisierte Behandlung

Die Forscher sagen, die Ergebnisse hätten „Auswirkungen auf die Krebsvorsorge und die Präzisionsmedizin“ .

• Risikostratifizierung und Vorsorge: Zukünftige Strategien zur Krebsprävention und -vorsorge müssen die vererbte Genetik und die Bevölkerungsvielfalt wahrscheinlich sorgfältiger berücksichtigen . Personen mit einem genetischen Hintergrund mit „hoher Anfälligkeit“ könnten von früheren oder häufigeren Vorsorgeuntersuchungen profitieren.
• Personalisierte Behandlung: Die Studie deutet darauf hin, dass die Reaktionen auf DNA-schädigende Krebstherapien (Chemotherapie, Bestrahlung) je nach der genetischen Grundausstattung eines Patienten erheblich unterschiedlich ausfallen könnten . Wenn der genetische Hintergrund sowohl die Mutationsprozesse als auch die Signalwege beeinflusst, die einen Tumor antreiben, dann könnte dasselbe Medikament bei Patienten mit unterschiedlichem Erbgut unterschiedlich wirken.
• Bevölkerungsvielfalt: Die Erkenntnis, dass eine mit menschlichen Populationen vergleichbare genetische Vielfalt zu dramatisch unterschiedlichen Tumorergebnissen führte, unterstreicht die Notwendigkeit, Krebsforschung und klinische Studien für verschiedene Bevölkerungsgruppen zu öffnen .

Dr. Sarah Aitken, Erstautorin der Studie, fasste zusammen: „Wenn die genetische Veranlagung sowohl das Krebsrisiko als auch den evolutionären Weg von Tumoren beeinflusst, dann müssen wir sorgfältig darüber nachdenken, wie wir Krebsvorsorge betreiben und wie wir Menschen mit unterschiedlichem genetischem Hintergrund behandeln“ .