Das Adipositas-Paradoxon in der Krebs-Immuntherapie

Die Beobachtung, dass Patienten mit Übergewicht manchmal besser auf eine Krebs-Immuntherapie ansprechen – ein Phänomen, das als „Adipositas-Paradoxon“ bekannt ist – hat Kliniker und Forscher lange vor ein Rätsel gestellt. Während Übergewicht traditionell mit einem höheren Krebsrisiko und einer schlechteren Prognose verbunden wird, haben mehrere klinische Studien gezeigt, dass Patienten mit einem hohen Body-Mass-Index (BMI) oft bessere Behandlungsergebnisse erzielen, wenn sie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) behandelt werden .

Dieser Artikel beleuchtet die wichtigsten Mechanismen hinter diesem Paradoxon, wobei der Fokus auf der aufkommenden Rolle von Ernährung, dem Darmbakterium Lactobacillus johnsonii und spezifischen mikrobiellen Stoffwechselprodukten liegt.

Warum manche Patienten mit Übergewicht besser auf ICIs ansprechen

Das Adipositas-Paradoxon in der ICI-Behandlung ist mechanistisch komplex, aber mehrere miteinander verbundene Signalwege wurden in der aktuellen Forschung identifiziert.

Chronische, niedrigschwellige Entzündung und die Fettgewebs-Immun-Achse

Übergewicht erzeugt einen Zustand chronischer, niedrigschwelliger Entzündung – manchmal auch als „Meta-Inflammation“ bezeichnet – der das Immunsystem paradoxerweise vorbereiten kann. Dieses veränderte Immunmilieu, das durch die Fettgewebs-Immun-Achse angetrieben wird, kann die Tumormikroumgebung so verschieben, dass Tumore anfälliger für eine Checkpoint-Blockade werden .

Histon-Lactylierung von CD8+-T-Zellen

Eine Studie aus dem Jahr 2025 deckte einen spezifischen epigenetischen Mechanismus auf, der Übergewicht mit besseren ICI-Reaktionen verbindet. Die durch Übergewicht gesteigerte Glykolyse erhöht die Laktatproduktion, das über den MCT1-Transporter in CD8+-T-Zellen transportiert wird. Dies treibt die Lysin-Lactylierung von Histonen voran, was die PD-1-Expression auf T-Zellen hochreguliert – und sie so empfindlicher für eine PD-1-Blockade macht .

Veränderungen im Darmmikrobiom

Übergewicht verändert die Darmflora erheblich, und diese mikrobiellen Veränderungen beeinflussen das ICI-Ansprechen. Mehrere Bakterienarten, die bei Übergewicht vermehrt vorkommen, werden mit einer verbesserten Wirksamkeit der Checkpoint-Blockade in Verbindung gebracht . Einer der am besten untersuchten Organismen in diesem Zusammenhang ist Lactobacillus johnsonii.

PD-1-Induktion auf Makrophagen

Eine 2024 in Nature veröffentlichte Studie fand heraus, dass Übergewicht die PD-1-Expression auf Makrophagen induziert. Dies kann zwar die Anti-Tumor-Immunität unterdrücken, könnte aber auch ein Umfeld schaffen, das besser auf eine PD-1/PD-L1-Blockade anspricht, und so zum Adipositas-Paradoxon beitragen .

Die Rolle von fettreicher Ernährung und Lactobacillus johnsonii

Die Ernährung ist ein Hauptfaktor für die Zusammensetzung des Darmmikrobioms. Unter den Bakterienarten, die bei fettreicher Ernährung (HFD) gedeihen, sticht Lactobacillus johnsonii hervor.

HFD begünstigt L. johnsonii

Unter mehreren Lactobacillus-Stämmen zeigte L. johnsonii die stärkste Resistenz gegen HFD-induzierte Krebsentstehung in Mausmodellen. Nur lebende Bakterien zeigten eine Anti-Tumor-Wirksamkeit, was darauf hindeutet, dass ein aktiver bakterieller Stoffwechsel erforderlich ist .

In HFD-exponierten Mäusen wandelt L. johnsonii konjugierte Gallensäuren in Chenodesoxycholsäure (CDCA) um, die das Fortschreiten von HFD-induziertem Darmkrebs verlangsamt, indem sie mitochondriale Dysfunktion und oxidativen Stress in Tumorzellen auslöst .

L. johnsonii verbessert die ICI-Wirksamkeit über Metaboliten

Die Häufigkeit von L. johnsonii im Darm ist positiv mit dem Ansprechen auf eine Immun-Checkpoint-Blockade bei verschiedenen Krebsarten korreliert . Die orale Gabe von L. johnsonii bei Mäusen erhöhte die Infiltration von CD8+-T-Zellen in Tumore und sensibilisierte die Tumore für eine αPD-1-Therapie .

Zu den wichtigsten beteiligten Metaboliten gehören:

• Indol-3-propionsäure (IPA): L. johnsonii arbeitet mit Clostridium sporogenes zusammen, um IPA aus Tryptophan zu produzieren. IPA moduliert das Stammzellprogramm von CD8+-T-Zellen und fördert die Bildung von erschöpften Vorläufer-CD8+-T-Zellen (Tpex) mit verstärkter Anti-Tumor-Aktivität .
• Nicotinsäure (NA): Bei hepatozellulärem Karzinom korrelierte ein höherer intratumoraler L. johnsonii-Spiegel mit einer erhöhten Anzahl von IFN-γ+PD-1+CD8+-T-Zellen, wobei Nicotinsäure als Schlüsselmetabolit identifiziert wurde .

Der mikrobielle Metabolit Desaminotyrosin (DAT): Ein separater Signalweg

Desaminotyrosin (DAT) ist ein separater mikrobieller Metabolit, der die ICI-Wirksamkeit steigert – er wird jedoch nicht von L. johnsonii produziert.

DAT verstärkt die Immuntherapie über Typ-I-Interferon-Signale

Die orale Gabe von DAT bei Mäusen verzögerte das Tumorwachstum und verbesserte die Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1-Therapie. Der Mechanismus beinhaltet die Aktivierung der Typ-I-Interferon-Signalkaskade, was zu einer Zunahme aktivierter T-Zellen und natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) in der Tumormikroumgebung führt .

DAT wird von anderen Darmbakterien produziert

DAT wird von Bakterien wie Clostridium orbiscindens produziert, nicht von L. johnsonii. Die derzeitige Evidenz zeigt nicht, dass L. johnsonii ein DAT-Produzent ist .

Was noch nicht nachgewiesen ist

Es gibt keine veröffentlichte Studie, die einen einzigen, kohärenten Weg von der fettreichen Ernährung → L. johnsonii-Vermehrung → DAT-Produktion → verbesserter ICI aufzeigt. Der DAT-Mechanismus und der L. johnsonii-Mechanismus stammen von verschiedenen Forschungsgruppen und betreffen verschiedene mikrobielle Spezies. Die spezifische, manchmal postulierte Drei-Wege-Synergie ist in der begutachteten Fachliteratur noch nicht bestätigt – sie könnte eine Vermischung zweier unterschiedlicher Mikrobiom-ICI-Signalwege darstellen.

Die ICI-verstärkenden Effekte von L. johnsonii scheinen über IPA (via Modulation der CD8+-T-Zell-Stammzelleigenschaften) oder Nicotinsäure zu wirken, nicht über Desaminotyrosin .

Eine klinische Studie (NCT07191405) testet derzeit Chemotherapie und Immuntherapie in Kombination mit L. johnsonii bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, was möglicherweise weitere Klarheit bringen wird .

Fazit

Die Evidenz spricht stark dafür, dass:

• Fettreiche Ernährung L. johnsonii im Darm anreichert.
• L. johnsonii unabhängig voneinander die ICI-Reaktionen verstärkt, wahrscheinlich über den IPA- oder Nicotinsäure-Weg.
• Der mikrobielle Metabolit DAT separat die ICI-Reaktionen über die Typ-I-Interferon-Signalkaskade verstärkt.

Das Verständnis dieser parallelen Signalwege eröffnet neue Möglichkeiten für mikrobiombasierte Krebstherapien, aber Forscher warnen, dass das vollständige Bild – einschließlich der Frage, ob diese Wege konvergieren – ein aktives Forschungsfeld bleibt.