Long-Read-Genomsequenzierung: Der Gamechanger für die Diagnostik Seltener Erkrankungen

Die Diagnose einer Seltenen Erkrankung gleicht für viele Betroffene einer Odyssee. Jahre vergehen, unzählige Arzttermine und Tests bringen oft keine Klarheit. Weltweit sind etwa 400 Millionen Menschen von einer der über 7.000 bekannten Seltenen Erkrankungen betroffen, und mehr als die Hälfte von ihnen bleibt nach den gängigen genetischen Standardtests ohne Diagnose . Eine bahnbrechende Studie des Radboud University Medical Center (Radboud UMC) in den Niederlanden, veröffentlicht am 13. Juni im New England Journal of Medicine, könnte diese diagnostische Sackgasse nun auflösen .

Das Forscherteam um Professorin Lisenka Vissers zeigt, dass die klinische Long-Read-Genomsequenzierung (lrGS) nicht nur mehr Diagnosen liefert als das bisherige Standardverfahren, sondern auch eine ganze Batterie von Einzeltests überflüssig machen könnte. Der Vorschlag der Forscher ist so einfach wie revolutionär: weltweit nur noch diesen einen, umfassenden Test als erste Wahl einzusetzen .

Der entscheidende Unterschied: Warum die Leselänge so wichtig ist

Der zentrale Vorteil der neuen Technologie liegt im Namen. Bisherige, hochmoderne Sequenziermethoden – das sogenannte Short-Read-Sequencing – lesen das Genom in winzigen Schnipseln von etwa 150 bis 300 Basenpaaren. Das ist, als würde man einen dicken Roman nur in einzelnen Wörtern erfassen und müsste daraus den ganzen Satz rekonstruieren.

Die Long-Read-Sequenzierung hingegen liest zusammenhängende DNA-Stücke von 15.000 bis 20.000 Basenpaaren Länge – das ist rund 100-mal länger . Dieser Unterschied ist entscheidend, denn viele genetische Fehler, die schwere Krankheiten auslösen, liegen in komplexen, sich wiederholenden oder schwer zugänglichen Bereichen des Genoms. Diese Regionen sind für die Kurzlese-Technologie schlichtweg unsichtbar. Die neue Methode kann komplexe strukturelle Umlagerungen, Repeat-Expansionen und andere große Veränderungen aufspüren, die zuvor im Verborgenen blieben .

Ein diagnostischer Zugewinn, der zählt

In einer prospektiven Studie mit 832 Patienten, deren Ergebnisse auf der europäischen Humangenetik-Konferenz ESHG 2026 vorgestellt wurden, zeigte sich ein klares Bild:

• Mit der Long-Read-Genomsequenzierung konnte für 160 Patienten (19,2 %) eine definitive Diagnose gestellt werden.
• Die bisherige Standarddiagnostik führte bei 137 Patienten (16,5 %) zum Erfolg .

Dies entspricht einem absoluten Zuwachs von 2,7 Prozentpunkten oder etwa 3 % mehr Diagnosen . Auf den ersten Blick mag dies bescheiden wirken. Klinisch ist es jedoch höchst bedeutsam, denn dieser Gewinn kommt zusätzlich zu den bereits optimierten Standardtests zustande und schließt eine wichtige Lücke für Patienten, die sonst ohne Antwort geblieben wären. Andere Studien an bereits negativ getesteten Kohorten berichten sogar von einem Zugewinn von 7 bis 17 % durch Long-Read-Sequenzierung, nachdem die Kurzlese-Sequenzierung zuvor keine Diagnose erbracht hatte .

Weniger ist mehr: Ein Test statt eines Flickenteppichs

Die aktuelle genetische Diagnostik für Seltene Erkrankungen ähnelt oft einem Stufenplan. Ein Test folgt auf den nächsten, jeder konzipiert, um eine bestimmte Klasse von genetischen Varianten zu finden – etwa Punktmutationen (SNVs), kleine Insertionen/Deletionen (Indels), große Strukturvarianten oder Repeat-Expansionen. Diese sequenzielle Testkaskade ist zeitaufwendig, belastend für die Patienten und teuer.

Der neue Long-Read-Test kann bis zu 15 dieser unterschiedlichen Tests auf einen Schlag ersetzen . Er ist eine echte „All-in-One“-Lösung, die alle genannten Variantentypen und sogar komplexe genomische Umlagerungen in einem einzigen Arbeitsgang erfasst. Die Ergebnisse des Radboud UMC bestätigen die außerordentliche Zuverlässigkeit: Die HiFi-Genomsequenzierung zeigte eine 96,4-prozentige Übereinstimmung mit den Ergebnissen der Standardtests über alle Variantentypen hinweg. Hochrechnungen für das jährliche Patientenkollektiv legen zudem nahe, dass bei geschätzten 3,4 % der Fälle die Diagnose verbessert oder präzisiert werden könnte .

Das Radboud UMC hat den Test bereits in die klinische Routine überführt und plant, bis zu 5.000 Tests pro Jahr durchzuführen – ein Drittel der gesamten dortigen Analysen . Der Leiter des Genomdiagnostik-Labors, Helger IJntema, bestätigte den Start mit einem Fokus auf genetische Formen von Blindheit und schweren geistigen Behinderungen .

Epigenetik als Bonus

Ein weiterer Vorteil der Long-Read-Technologie ist die Fähigkeit, im selben Sequenzierlauf auch die chemischen Veränderungen der DNA, die sogenannte Methylierung, direkt mitzulesen . Diese epigenetischen Informationen geben Aufschluss über die Genaktivität und können für die Interpretation mancher Varianten entscheidend sein. Was bisher einen separaten Test erforderte, wird so zur kostenlosen Zusatzinformation.

Eine Chance, die Odyssee zu verkürzen

Das Plädoyer der niederländischen Forscher ist klar: Dieser Test hat das Potenzial, die Diagnostik weltweit zu vereinfachen, zu beschleunigen und vor allem treffsicherer zu machen. „Wir empfehlen, diesen Test weltweit als erste Wahl einzusetzen“, zitiert die Studie Professorin Lisenka Vissers .

Für die Hunderttausenden von Patienten allein in Deutschland, die auf der Suche nach der Ursache ihres Leidens eine oft jahrelange Ärzte-Odyssee durchlaufen, könnte ein solcher Paradigmenwechsel das Ende der Ungewissheit bedeuten – und den ersehnten Namen für ihre Erkrankung liefern.