Retatrutide-Studie: Mehr als 28 % Gewichtsverlust – wie der dreifache Wirkstoff Adipositas-Behandlung neu definiert

Der Pharmakonzern Eli Lilly hat mit seinem Medikamentenkandidaten Retatrutide eine neue Hürde genommen. Die positiven Topline-Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie TRIUMPH-1 zeigen, dass die wöchentliche Injektion nicht nur einen bisher unerreichten Gewichtsverlust bewirkt, sondern auch zwei häufige Begleiterkrankungen von Adipositas lindert: obstruktive Schlafapnoe und Kniearthrose. Die Studie erreichte alle primären und wichtigsten sekundären Endpunkte und soll die Grundlage für den Zulassungsantrag eines Medikaments bilden, das einen neuen Standard in der medikamentösen Gewichtskontrolle setzen könnte .

Eine neue Dimension der medikamentösen Gewichtsabnahme

Die Ergebnisse der TRIUMPH-1-Studie sind die bedeutendsten, die jemals in einer Phase-3-Studie zu Adipositas berichtet wurden. Getestet wurden verschiedene Dosierungen von Retatrutide gegen ein Placebo bei Erwachsenen mit Adipositas oder Übergewicht, die mindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung, jedoch keinen Typ-2-Diabetes hatten .

Nach 80 Wochen verloren die Teilnehmer unter der höchsten Dosis von 12 mg durchschnittlich 28,3 % ihres Körpergewichts. Dieser Wert basiert auf dem sogenannten Efficacy Estimand, der die Wirkung bei denjenigen misst, die die Behandlung protokollgemäß durchführten . In einer Untergruppe, die die Behandlung auf 104 Wochen ausdehnte, stieg der Gewichtsverlust auf 30,3 % . Diese Größenordnung der Gewichtsreduktion kommt den Ergebnissen einer bariatrischen Operation gleich – ein Bereich, der bisher allein mit Medikamenten unerreichbar war .

Die Gewichtsabnahme war dosisabhängig. Die Ergebnisse für die anderen Dosisgruppen nach 80 Wochen stellten sich in den entsprechenden Studienanalysen wie folgt dar:

• 4 mg Dosis: durchschnittlich ca. 19,0 % Gewichtsverlust
• 9 mg Dosis: durchschnittlich ca. 25,9 % Gewichtsverlust
• Placebo: durchschnittlich ca. 2,2 % Gewichtsverlust

Ein bedeutender Anteil der Patienten unter der 12-mg-Dosis erreichte die klinisch relevante Schwelle von mindestens 30 % Gewichtsverlust. Diese Ansprechrate grenzt Retatrutide zusätzlich von aktuellen Therapieoptionen ab .

Umfassender Nutzen jenseits der Waage

Ein besonderes Designmerkmal von TRIUMPH-1 war die Struktur als sogenannte "Basket-Studie". Das bedeutet, die Studie enthielt verschachtelte Protokolle, um gleichzeitig die Wirkung von Retatrutide auf spezifische Begleiterkrankungen zu evaluieren . So konnte Lilly parallel zum primären Endpunkt Gewichtsverlust Daten zu Schlafapnoe und Kniearthrose sammeln.

Obstruktive Schlafapnoe

In der Untergruppe mit mittelschwerer bis schwerer Schlafapnoe reduzierte Retatrutide den Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) signifikant. Dies ist ein Standardmaß für den Schweregrad der Erkrankung. Eine Analyse ergab, dass das Medikament den Schweregrad der Schlafapnoe bei Erwachsenen mit Adipositas um 60,6 % verringerte . Diese Verbesserung wird nicht nur auf die Gewichtsabnahme, sondern wahrscheinlich auch auf direkte metabolische Effekte des Wirkstoffs zurückgeführt.

Kniearthrose

Bei Teilnehmern mit Kniearthrose führte Retatrutide zu einer drastischen Schmerzreduktion. Gemessen an der Schmerz-Subskala des WOMAC-Fragebogens (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) sanken die Schmerzwerte um bis zu 4,5 Punkte, was einer relativen Reduktion von 75,8 % gegenüber dem Ausgangswert entspricht . Mehr als jeder achte mit Retatrutide behandelte Teilnehmer war am Ende der Studie vollständig schmerzfrei . Dieses Ergebnis positioniert Retatrutide als potenzielle duale Therapie für eine Erkrankung, bei der Adipositas ein wesentlicher Faktor und die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt sind.

Nebenwirkungsprofil und ein neues Signal

Das Sicherheitsprofil von Retatrutide in der TRIUMPH-1-Studie war weitgehend konsistent mit anderen Medikamenten aus der Klasse der Inkretin-Mimetika. Magen-Darm-Nebenwirkungen waren am häufigsten. Bei den zwei höchsten Dosen ergaben sich folgende Raten im Vergleich zu Placebo:

• Übelkeit: 38,1 % (9 mg) und 43,2 % (12 mg) vs. 10,7 % unter Placebo
• Durchfall: 34,7 % (9 mg) und 33,1 % (12 mg) vs. Placebo

Allerdings zeigte sich im gesamten klinischen Programm ein neues und ungewöhnliches Sicherheitssignal. In einer früheren Phase-3-Studie, TRIUMPH-4, beobachteten die Prüfärzte eine dosisabhängige Zunahme von Dysästhesien – unangenehmen oder abnormen Berührungsempfindungen der Haut, oft als Brennen, Kribbeln oder Taubheit beschrieben . Unter der 12-mg-Dosis lag die Inzidenz bei 20,9 %, verglichen mit 0,7 % unter Placebo . Obwohl dies nicht als eine der führenden Nebenwirkungen in der TRIUMPH-1-Studie berichtet wurde, wird dieser Befund im Fokus der laufenden Sicherheitsüberwachung und voraussichtlich auch der Gespräche mit den Zulassungsbehörden wie der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) oder der US-amerikanischen FDA stehen.

Der entscheidende Unterschied zu Mounjaro und Zepbound

Retatrutide stellt einen deutlichen Fortschritt gegenüber dem bereits zugelassenen Adipositas-Medikament Zepbound (Wirkstoff: Tirzepatid) von Eli Lilly dar. Letzteres wird in Deutschland unter dem Namen Mounjaro zur Behandlung des Typ-2-Diabetes und seit Kurzem auch zur Gewichtsreduktion vermarktet. Der grundlegende Unterschied liegt im Wirkmechanismus.

• Zepbound / Mounjaro (Tirzepatid) ist ein dualer Agonist. Es aktiviert zwei Hormonrezeptoren: GLP-1, das den Appetit zügelt und die Magenentleerung verlangsamt, und GIP, das den Blutzucker und Stoffwechsel reguliert .

• Retatrutide ist ein dreifacher Agonist. Es aktiviert zwar dieselben GLP-1- und GIP-Rezeptoren, fügt aber einen entscheidenden dritten Angriffspunkt hinzu: den Glukagon (GCG)-Rezeptor . Dieser Glukagon-Anteil erhöht vermutlich den Ruheenergieverbrauch (Kalorienverbrennung) und fördert die Fettoxidation in der Leber – ein dritter Stoffwechselweg, den Zepbound nicht bedient .

Die klinischen Konsequenzen dieses zusätzlichen Mechanismus sind in den Daten eindeutig. Während Zepbound in seinen zulassungsrelevanten SURMOUNT-Studien einen durchschnittlichen Gewichtsverlust von etwa 20–22 % erreichte, liegt die Reduktion unter Retatrutide mit 28–30 % in der TRIUMPH-1-Studie um etwa 8–10 Prozentpunkte höher . Ein pharmakologischer Vergleich kommt zu dem Schluss, dass Retatrutide eine überlegene Wirksamkeit bei der Gewichtsreduktion im Vergleich zu Tirzepatid zeigt – allerdings bei einer höheren Rate von Nebenwirkungen .

Retatrutide ist derzeit ein Prüfpräparat und noch nicht von offiziellen Stellen zugelassen, während Zepbound / Mounjaro in Deutschland und anderen Ländern bereits per Rezept zur chronischen Gewichtskontrolle verfügbar ist . Sollte das vielversprechende Profil durch die Daten des gesamten TRIUMPH-Programms mit neun Phase-3-Studien weiter gestützt werden, ist Retatrutide bereit, den nächsten großen Schritt in der Evolution der Adipositas-Behandlung zu gehen und ein neues Niveau umfassender metabolischer Intervention zu bieten .