Greywolfs orale ERAP1-hæmmer viser 13–36% responsrater på tværs af seks immunterapi-resistente kræftformer

Højeste responsrate ved blærekræft

Den højeste objektive responsrate (ORR) blev observeret hos patienter med urotelialt karcinom (blærekræft), hvor 5 ud af de cirka 14 evaluerbare patienter opnåede et bekræftet partielt respons – svarende til en ORR på 36% . Hos patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) var ORR 21%, da 3 ud af 14 evaluerbare patienter responderede .

En særligt interessant observation kom fra gruppen med mikrosatellit-stabil tyktarmskræft (MSS-CRC) uden levermetastaser. Denne kræftform er notorisk resistent over for immunterapi, men her sås en ORR på omkring 17%, med 2 ud af cirka 12 evaluerbare patienter, der responderede . Til sammenligning opnår checkpoint-hæmmere ofte encifrede responsrater i denne patientgruppe.

Der blev også registreret partielle respons hos patienter med levercellekræft (2 patienter), livmoderhalskræft (2 patienter) og hoved-hals-pladecellekræft (1 patient), dog blev det præcise antal evaluerbare patienter for disse kohorter ikke oplyst .

Langvarig sygdomskontrol

Ud over selve svindet af tumorer rapporterede studiet også en høj grad af vedvarende klinisk fordel (durable clinical benefit, DCB), defineret som progressionsfri overlevelse i mere end seks måneder. Denne rate var 55% for NSCLC, 51% for MSS-CRC, 38% for hoved-hals-kræft, 36% for blærekræft, 32% for levercellekræft og 18% for livmoderhalskræft .

Særligt DCB-raten på over 50% i MSS-CRC-gruppen er opmuntrende, da det indikerer, at en stor del af patienterne havde stabil sygdom i mindst et halvt år, selv hvis deres tumorer ikke nødvendigvis skrumpede markant .

Vigtige forbehold for tolkningen af data

Det er afgørende at se disse tal i det rette lys. Der er tale om et åbent, enkeltarmet fase 1b-ekspansionsstudie uden en randomiseret kontrolgruppe. Man kan derfor ikke endegyldigt adskille effekten af GRWD5769 fra en mulig placeboeffekt, en effekt af genbehandling med PD-1-hæmmeren alene, eller en selektionsbias i patientgruppen . Ikke desto mindre vækker konsistensen af respons på tværs af flere svært behandlelige kræfttyper opsigt.

Bivirkningsprofil og sikkerhed

Behandlingen med GRWD5769 i kombination med cemiplimab blev generelt godt tolereret på tværs af alle kohorter. Ifølge selskabet blev der "ikke observeret sikkerhedsproblemer", og der fremkom ingen nye sikkerhedssignaler, der ville standse den fortsatte udvikling .

Det harmonerer med tidligere data fra den indledende monoterapi-dosiseskaleringsfase af studiet, offentliggjort i 2024, som også viste en ren bivirkningsprofil. Her blev der ikke rapporteret om behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger, immunrelaterede bivirkninger eller dosisbegrænsende toksiciteter på tværs af de testede dosisniveauer .

Sådan virker den nye behandling

GRWD5769 er en first-in-class oral hæmmer af Endoplasmisk Reticulum Aminopeptidase 1 (ERAP1). ERAP1 er et enzym, der klipper peptidantigener til i cellens endoplasmatiske reticulum, inden de læsses på MHC klasse I-molekyler og præsenteres på cellens overflade som et slags "flag" for immunforsvarets T-celler .

Ved at hæmme ERAP1 ændrer GRWD5769 sammensætningen af de antigener, som kræftcellerne viser frem. Hypotesen er, at dette ændrede antigen-landskab kan vække en immunrespons, der var blevet tolerant over for den oprindelige tumorsignatur – især når det kombineres med en checkpoint-hæmmer som cemiplimab, der "slipper bremsen" på T-cellerne .

Allerede på ASCO 2024 demonstrerede Greywolf klinisk "proof-of-mechanism" ved at vise dosisafhængig forandring af kræftpatienters immunpeptidom – første gang det humane immunpeptidom var blevet manipuleret farmakologisk med et terapeutisk formål . Dagens data fra 2026 udvider disse farmakodynamiske beviser til faktiske kliniske responser.

Vejen frem

EMITT-1-studiet er stadig i gang og er designet som et modulært, flerdelt fase 1/2-studie, der evaluerer GRWD5769 alene og i kombination med cemiplimab på tværs af flere solide tumortyper. Der er aktive forsøgssteder i Australien, Spanien og Storbritannien .

Baseret på disse lovende fase 1b-resultater planlægger selskabet at fortsætte udviklingen af lægemidlet målrettet patienter med sekundær anti-PD-1-resistens og MSS-tyktarmskræft – to patientgrupper med et akut udækket medicinsk behov, og hvor det tidlige signal er særligt interessant .