Sådan vil Vivodynes HIVE-laboratorier lukke AI’s hul i menneskedata

Vivodynes hovedpåstand er enkel: Problemet i AI-baseret lægemiddeludvikling handler først om data og derefter om modeller. AI-systemer kan hurtigt foreslå biologiske mål, molekyler og eksperimenter, men deres forudsigelser er begrænsede, hvis træningsdata primært beskriver dyr, isolerede celler, proteiner eller observationer – og ikke hvordan komplekst menneskeligt væv reagerer på en behandling.

Vivodynes administrerende direktør, Andrei Georgescu, har sagt, at AI-designede lægemidler endnu ikke er markant bedre end lægemidler udviklet af mennesker, fordi der ganske enkelt mangler relevante laboratoriedata, som modellerne kan lære af. 25

Virksomhedens svar er HIVE: en modulopbygget, autonom laboratorieplatform, der skal dyrke, dosere, overvåge og analysere menneskeligt væv i stor skala.

Flotte modeller er ikke nok

En model kan finde en sammenhæng mellem et biologisk kendetegn og et sygdomsudfald. Det fortæller dog ikke nødvendigvis, hvad der sker, når et lægemiddel ændrer systemet – ved en bestemt dosis og i en bestemt vævssammenhæng.

Derfor fokuserer Vivodyne på det, virksomheden kalder perturbation: Man ændrer bevidst en biologisk tilstand og måler derefter vævets respons. I stedet for blot at registrere en sammenhæng kan et kontrolleret forsøg eksempelvis vise, at behandling X ved dosis Y får væv Z til at ændre sig på en målbar måde. Vivodyne beskriver metoden som en måde at skabe data om cellulær kausalitet gennem kontrollerede forsøg på menneskeligt væv. 2

Forskellen er vigtig. En model, der er trænet på ufuldstændig eller dårligt matchende biologi, kan give meget sikre svar, som ikke holder, når et lægemiddel afprøves på mennesker. Vivodyne siger ikke, at større modeller er ubrugelige, men at det kan give begrænset udbytte blot at opskalere modellerne uden samtidig at forbedre kvaliteten og den menneskelige relevans af forsøgsdataene. 1725

Hvad er HIVE?

HIVE kombinerer robotteknologi, mikrofluidik, vævsteknik, automatisk dosering og biologiske målinger. Vivodyne oplyser, at systemet kan dyrke 20 typer menneskeligt væv, give dem lægemidler eller andre påvirkninger og følge ændringerne over tid. 117

Platformen er bygget op omkring såkaldte TissueDisks. Ifølge Vivodyne gør de det muligt at dyrke og dosere hundredvis af uafhængige menneskelige væv i parallelle forsøg. Hver vævsmodel indeholder omkring 200.000-500.000 celler og kan omfatte perfunderede, vævsspecifikke tredimensionelle netværk af blodkar, så lægemidler kan transporteres mere realistisk gennem vævet. 24

Arbejdsgangen er tænkt som en løbende læringssløjfe:

1. Standardiserede modeller af menneskeligt væv dyrkes.
2. Et lægemiddel, en dosis, en genetisk ændring eller en kombination af påvirkninger tilføjes.
3. Molekylære, cellulære og funktionelle reaktioner måles.
4. Resultaterne analyseres og bruges til at planlægge de næste forsøg.

På den måde forsøger Vivodyne at gøre laboratoriet til et system til produktion af biologiske data – ikke blot en samling enkeltstående tests. Resultatet er ikke kun et spørgsmål om, hvorvidt vævet overlever. Det kan også vise, hvordan vævet ændrede sig, hvornår ændringen indtraf, hvilke celler der blev påvirket, og hvordan forskellige doser eller kombinationer ændrede udfaldet.

Hvorfor dyr og isolerede celler ikke altid er nok

Dyremodeller er fortsat nyttige, når forskere skal undersøge effekter i en hel organisme. Men biologi, der fungerer i et dyr, opfører sig ikke nødvendigvis på samme måde i mennesker. Forskelle mellem arter kan påvirke blandt andet lægemiddelomsætning, toksicitet, immunreaktioner, sygdomsmekanismer og samspillet mellem flere væv.

Forsøg med enkeltceller og proteiner kan til gengæld give detaljeret viden, men de fjerner meget af den flercellede struktur og fysiologiske sammenhæng, der former et lægemiddels virkning.

Det er en del af forklaringen på, at lovende kandidater fra prækliniske forsøg kan mislykkes, når de kommer videre til udvikling i mennesker. Vivodyne vil tilføre dokumentation fra menneskeligt væv tidligere i processen, så nogle problemer med sikkerhed og effekt forhåbentlig opdages, før en kandidat når frem til et dyrt klinisk forsøg med patienter. 113

Men laboratoriedyrket væv er ikke et helt menneske. Modellerne kan ikke nødvendigvis gengive lægemidlers optagelse og fordeling i hele kroppen, signaler mellem organer, langsigtede immunreaktioner, variation fra patient til patient eller alle aspekter af en sygdom. De bør derfor ses som en mulig bro mellem forenklede laboratorieforsøg og klinisk forskning – ikke som en erstatning for kliniske forsøg.

Hvilke resultater har Vivodyne præsenteret?

Vivodyne har rapporteret resultater fra test af 20 kemoterapimidler på flere vævsmodeller. Virksomheden siger, at dens levermodel forudsagde menneskelig lægemiddeltoksicitet med 94 % nøjagtighed, at luftvejsmodellen stemte overens med menneskeligt vævs adfærd i 96 % af tilfældene, og at knoglemarvsmodellen nåede 100 % overensstemmelse i det pågældende testsæt. 17

Tallene er potentielt betydningsfulde, men de skal læses med forbehold. Det tilgængelige materiale præsenterer dem som resultater rapporteret af virksomheden. Det dokumenterer ikke en stor, uafhængig og gentaget fagfællebedømt validering på tværs af mange lægemiddelklasser. Det viser heller ikke, at HIVE-forudsigelser i en fremadrettet sammenligning har forbedret godkendelsesraten for lægemidler.

Vivodyne har desuden annonceret et anlæg med 12 HIVE-laboratorier og en årlig kapacitet på 3,1 millioner kontrollerede forsøg på levende menneskeligt væv. Det er et udsagn om platformens kapacitet – ikke i sig selv dokumentation for, at forsøgene forudsiger kliniske resultater. 37

Finansiering og kommerciel opbakning

I 2023 annoncerede virksomheden i alt 38 millioner dollar i seed-finansiering. Khosla Ventures stod i spidsen, mens Kairos Ventures, CS Ventures, MBX Capital og Bison Ventures deltog. 9 Vivodyne har senere offentliggjort en finansieringsrunde på 40 millioner dollar, som skal udvide infrastrukturen til robot- og AI-baserede forsøg på menneskeligt væv. 7

Investeringerne understøtter en strategi, hvor eksperimentel biologi ses som infrastruktur for AI: Først skal der skabes store, standardiserede datasæt, og derefter skal dataene bruges til at forbedre forudsigelser om behandlinger og prioritere nye forsøg.

Kan det ændre kliniske forsøg?

Hvis platformen viser sig at være præcis i uafhængige, fremadrettede studier, kan den påvirke lægemiddeludviklingen på tre centrale områder.

Tidligere frasortering af fejlslagne kandidater

Kandidater med svag effekt eller uacceptabel toksicitet kan blive nedprioriteret, før de udsætter patienter for en behandling. Det vil ikke fjerne alle fejl i klinisk udvikling, men det kan mindske antallet af dårligt underbyggede kandidater, der går videre til forsøg.

Bedre valg af kandidat og dosis

Test af flere doser og vævssammenhænge kan hjælpe forskere med at afgøre, hvilke kandidater der er værd at gå videre med, og hvilke doseringsintervaller der bør undersøges klinisk. Vivodyne præsenterer sin menneskedataplatform som relevant fra opdagelsesfasen til ADME-/toksicitetsundersøgelser og forsøgsdesign. 13

ADME dækker over, hvordan kroppen optager, fordeler, omsætter og udskiller et lægemiddel.

Mere anvendelige AI-modeller

Gentagne forsøg med påvirkning og respons kan give AI-systemer træningsdata, der forbinder en behandling med et biologisk resultat på vævsniveau. På længere sigt håber Vivodyne, at dataene kan bidrage til en bredere beregningsmodel – en såkaldt “world model” – af menneskelig biologi. 8

Det afhænger dog af dataenes kvalitet, reproducerbarhed, mangfoldighed og eksterne validering. Flere forsøg er ikke automatisk bedre, hvis vævsmodellerne ikke repræsenterer relevante patientgrupper, eller hvis målingerne ikke kan forudsige, hvad der sker i mennesker.

Kombinationer bliver en vigtig prøvesten

Kombinationsbehandlinger kræver, at forskere undersøger mere end én variabel ad gangen: lægemiddelkombinationer, doser, rækkefølge, timing og vævssammenhæng. En platform med menneskeligt væv kan gøre det mere praktisk at teste kombinationerne systematisk, lede efter synergieffekter og samtidig screene for toksicitet, før patienter udsættes for behandlingen.

Det kan især være relevant ved sygdomme, hvor ét lægemiddel kun rammer en del af en kompleks biologisk signalvej. Men også her gælder det samme forbehold: Vævsforsøg kan vise samspil inden for den biologi, modellen indeholder, mens kliniske resultater også afhænger af optagelse, fordeling, omsætning, immunreaktioner, samspil mellem organer og forskelle mellem patienter.

Konklusionen

Vivodyne satser på, at det næste store fremskridt inden for AI-baseret lægemiddeludvikling kommer fra bedre eksperimentelt fundament – ikke blot fra større algoritmer. HIVE er designet til at levere dette fundament ved at gennemføre kontrollerede forsøg i stor skala på 20 typer laboratoriedyrket menneskeligt væv og omdanne resultaterne til strukturerede biologiske data. 117

Tilgangen adresserer en reel svaghed i overgangen fra præklinisk forskning til behandling af mennesker: Modeller, der trænes eller testes på forenklede systemer, kan have svært ved at forudsige, hvad der sker i patienter.

Vivodynes tidlige nøgletal og påståede kapacitet er bemærkelsesværdige, men dokumentationen kommer fortsat primært fra virksomheden selv. Den afgørende prøve bliver, om HIVE-forudsigelser kan valideres uafhængigt, forbedre udvælgelsen af lægemiddelkandidater, reducere fejl i kliniske forsøg og skabe AI-modeller, der fungerer uden for de vævstyper og lægemidler, de blev trænet på.