Hvad viste COMPARE-forsøget om CAR-T-behandling ved behandlingsresistent leddegigt?

Resultaterne fra COMPARE fase 1 er et opmuntrende, men meget tidligt signal om, at CD19 CAR-T-behandling kan få betydning ved svær leddegigt (reumatoid artrit, RA). Seks voksne med aktiv, ACPA-positiv sygdom, som ikke havde reageret på flere biologiske eller målrettede behandlinger, fik først lymfodepleterende kemoterapi og derefter én infusion af mivocabtagene autoleucel – også kaldet miv-cel eller KYV-101. Sygdomsaktiviteten faldt markant hos alle seks, og tre havde ikke længere behov for leddegigtmedicin ved afslutningen af den rapporterede observationsperiode. 1

Det er bemærkelsesværdigt, fordi deltagerne tilhørte en gruppe med særligt vanskelig behandlingsresistent sygdom. Resultaterne viser dog ikke, at miv-cel helbreder leddegigt, er sikrere end eksisterende behandlinger eller allerede kan erstatte den almindelige B-cellebehandling.

Den mulige »nulstilling« af immunforsvaret

Miv-cel er en autolog CAR-T-behandling. Det betyder, at patientens egne T-celler udtages og genetisk udstyres til at genkende CD19, et overflademolekyle på B-celler. Behandlingen er udviklet til at fjerne sygdomsrelevante B-celler mere omfattende end traditionel B-celledepletering og derefter lade immunforsvaret bygge sig op igen.

I den rapporterede gruppe blev B-cellerne i blodet næsten fuldstændigt fjernet efter behandlingen. Da de vendte tilbage, bestod de hovedsageligt af naive B-celler – altså mindre specialiserede celler – snarere end en enkel gendannelse af det tidligere B-celle-repertoire. Forskerne fortolker mønsteret som foreneligt med en mulig »immunologisk nulstilling«: Sygdomsfremkaldende B-celler kan være fjernet, hvorefter immunforsvaret genopbygges fra mindre differentierede celler. 35

Antistofmålingerne understøtter den biologiske forklaring. ACPA og forskellige typer af reumatoidfaktor faldt markant, med rapporterede medianreduktioner på over 90 procent. I den opdaterede præsentation havde fire deltagere en vedvarende normalisering af ACPA. 335 Det passer med en reduktion i den autoantistofdrevne sygdomsaktivitet, men viser endnu ikke, at forsvundne antistoffer med sikkerhed forudsiger permanent klinisk remission.

Mindre sygdomsaktivitet – og mindre behov for medicin

Alle seks deltagere fik en betydelig reduktion i sygdomsaktiviteten, blandt andet færre ømme og hævede led samt mindre ledbetændelse. 136 De opdaterede data beskrev desuden en ACR70-respons hos 66,6 procent ved uge 36. Det svarer til fire af seks patienter og bør derfor ikke opfattes som en endelig responsrate for en større gruppe mennesker med leddegigt. 836

Tre deltagere var uden leddegigtmedicin ved observationsperiodens afslutning. 1 Det er et vigtigt proof-of-concept-signal for en engangsbehandling, men forsøget var lille, åbent og uden kontrolgruppe. Derfor kan resultaterne ikke skelne mellem effekten af den lymfodepleterende kemoterapi, CAR-T-cellerne, ændringer i den øvrige medicin og den naturlige variation ved svær leddegigt.

Responsen var heller ikke nødvendigvis ensartet eller permanent. Der er behov for længere opfølgning for at se, hvor ofte sygdommen vender tilbage, om genopbygningen af B-celler kan forudsige tilbagefald, og om patienter med tilbagefald eventuelt kan behandles igen på en sikker måde.

De første sikkerhedsdata er betryggende – men ikke fuldstændige

De tidlige sikkerhedsdata var gunstige i gruppen på seks personer. Cytokin-frigivelsessyndrom (CRS) forekom, men var begrænset til milde eller moderate hændelser; én rapport beskrev fire tilfælde af grad 1 og to af grad 2. 5 Der blev ikke rapporteret alvorlig CRS eller immuncelle-associeret neurotoksicitetssyndrom (ICANS) i de tidlige data. 338

Det er betryggende, men ikke afgørende. Seks patienter er alt for få til at fastslå risikoen for sjældne, alvorlige komplikationer. At der ikke blev observeret alvorlig CRS hos seks personer, betyder, at den observerede rate er nul – men den reelle risiko i en større patientgruppe kan stadig være klinisk betydningsfuld.

Forsøget kan heller ikke beskrive risikoen for sene infektioner, langvarig B-celledepletering, lave immunglobulinniveauer, svækket effekt af vacciner eller andre langtidsvirkninger. Studier af CAR-T-behandling generelt har fremhævet infektioner som en vigtig bekymring efter behandlingen. 21

Hvorfor rituximab er den afgørende sammenligning

Den næste del af COMPARE er planlagt som en sammenligning mellem miv-cel og rituximab, en etableret anti-CD20-behandling, der også udtømmer B-celler. Forsøget skal ikke kun måle sygdomsaktivitet, men også undersøge, hvor dybt og hvor længe B-cellerne fjernes, hvilke B-celler der vender tilbage, og hvordan immunforsvaret genopbygges. 715

Sammenligningen er vigtig, fordi rituximab allerede er en relevant målestok ved antistofpositiv leddegigt. Tidligere data tyder på, at seropositive patienter – herunder personer med ACPA – generelt reagerer bedre på rituximab end seronegative patienter. 2931

Det centrale spørgsmål bliver derfor, om CD19 CAR-T-celler kan give en dybere eller mere langvarig remission end anti-CD20-behandling, og om de kan reducere sygdomsrelaterede autoantistoffer mere fuldstændigt. Det registrerede forsøg omfatter specifikt ACPA-serokonversion som effektmål. Her defineres serokonversion som et ACPA-niveau under 20 mU/ml ved uge 16. 32

Kan ACPA-serokonversion føre til hurtigere godkendelse?

Det er for tidligt at sige. ACPA-serokonversion kan blive en nyttig biomarkør, hvis fremtidige studier viser en stabil sammenhæng mellem normalisering af antistoffer og meningsfulde, varige forbedringer i leddegigtens symptomer og sygdomsforløb. Et biomarkørresultat fra et lille, tidligt forsøg vil dog ikke i sig selv etablere en surrogatmarkør, som de amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA kan acceptere, eller begrunde en fremskyndet godkendelse.

COMPARE fase 1 taler for at undersøge miv-cel yderligere som en mulig engangsbehandling, der kan »nulstille« B-cellerne hos mennesker med ekstremt behandlingsresistent, ACPA-positiv leddegigt. Den mest præcise konklusion er mere afgrænset: Behandlingen gav et lovende klinisk og immunologisk signal hos seks patienter, mens de vigtigste spørgsmål for patienterne – hvor længe effekten varer, hvor stor fordelen er sammenlignet med rituximab, hvilke langsigtede immunsikkerhedsrisici der findes, og hvem der har størst chance for at reagere – fortsat er ubesvarede.