BACH2–NRF2: En mulig ny vej til mere føtalt hæmoglobin

Føtalt hæmoglobin (HbF) er den form for hæmoglobin, som normalt afløses af voksent hæmoglobin efter fødslen. Forskere fra Boston Children’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute og Broad Institute har nu peget på en separat BACH2–NRF2-mekanisme, der ser ud til at regulere HbF. Fundet kan give forskningen i seglcellesygdom og beta-thalassæmi en ny retning, men viser ikke, at en behandling baseret på mekanismen er sikker eller virker hos patienter.49

Sådan fandt forskerne frem til sporet

Forskerne tog udgangspunkt i menneskers genetik. De undersøgte sammenhængen mellem genetiske forskelle og HbF-niveauer hos 28.279 personer med forskellig genetisk baggrund. Analysen pegede på flere områder i genomet og udpegede BACH2 som en mulig regulator. Studierapporten beskriver 91 statistisk uafhængige sammenhænge fordelt på 12 genområder.

En variant, der var forbundet med højere HbF, hang sammen med lavere BACH2-aktivitet. Det gav forskerne en idé, de kunne afprøve: Hvis BACH2 normalt dæmper produktionen af HbF, kan mindre aktivitet måske føre til mere HbF. Opfølgende forsøg, hvor forskerne ændrede på BACH2, understøttede, at genet har en funktionel rolle – altså mere end blot at være statistisk forbundet med HbF.

Hvad BACH2–NRF2-mekanismen kan gøre

Den foreslåede model er, at BACH2 fungerer som en bremse på generne, der koder for gammaglobinkæderne i HbF. Når BACH2 dæmpes, får NRF2 større adgang til kromatinet – det DNA og de proteiner, som tilsammen udgør cellens arvemateriale – og kan understøtte aktiveringen af de HbF-producerende gener.

Modellen kan forklare, hvordan arvelige forskelle, der påvirker BACH2, også kan påvirke HbF-niveauet. De tilgængelige kilder understøtter den genetiske sammenhæng og den foreslåede mekanisme, men giver ikke grundlag for at fastslå, at hele forløbet er afprøvet i en bestemt type blodstamcelleforsøg, eller at mekanismen er valideret som behandling hos mennesker.

Hvorfor det kan få betydning for blodsygdomme

HbF beskrives som en sund form for hæmoglobin, der ikke danner seglceller. Derfor er det et etableret behandlingsmål at øge HbF ved seglcellesygdom og beta-thalassæmi, hvor voksent hæmoglobin er påvirket af sygdomsfremkaldende mutationer.34 De eksisterende genterapier genaktiverer HbF via BCL11A. BACH2–NRF2 ser ud til at regulere HbF ad en anden vej end BCL11A.49

Det gør mekanismen interessant som et muligt nyt mål for forskning. På sigt kan den måske pege mod en anden måde at øge HbF på eller være relevant at undersøge sammen med BCL11A-baserede tilgange. Men kilderne viser ikke, at en kombination vil give bedre resultater, eller at det er sikkert for blodstamceller at påvirke BACH2.89

Hvad forskningen stadig skal afklare

Før BACH2–NRF2 kan vurderes som en mulig behandlingsstrategi, skal forskerne blandt andet undersøge, om effekten kan opnås pålideligt og holde ved, hvordan påvirkningen af mekanismen ændrer blodstamcellernes funktion, og om tilgangen er sikker. De nuværende fund peger på biologisk potentiale – ikke på en klinisk anbefaling eller dokumenteret gevinst for patienter.8