Forskere sporer hjernens udvikling tilbage til to tidlige cellelinjer

Stanford Medicine-forskere konkluderer, at hjernens forreste og bageste dele ikke først opstår som én fælles tidlig nervecellepopulation, der senere opdeles i regioner. I stedet peger deres arbejde på to adskilte og ikke-overlappende udviklingsprogrammer allerede tidligt i fosterudviklingen: En Otx2-udtrykkende cellelinje danner forhjernen og mellemhjernen, mens en Gbx2-udtrykkende cellelinje er bestemt til at danne baghjernen. 1

Det er vigtigt både for forståelsen af hjernens udvikling og for stamcelleforskning. Resultatet antyder, at man skal føre celler ind på baghjernens egen embryonale vej for at skabe troværdige hjernestamceller i laboratoriet – frem for at forsøge at omdanne en allerede forreste neural forstadiecelle.

To populationer allerede tidligt i musefostre

Forskerne undersøgte musefostre under gastrulationen, en meget tidlig fase af fosterudviklingen. Her fandt de en forreste population i neuralektodermet, kendetegnet ved Otx2, hvis efterkommere bliver til for- og mellemhjernen. En mere bageste population, kendetegnet ved Gbx2, var derimod bundet til baghjernens udvikling.

Ifølge Stanford Medicine overlappede de to cellepopulationer aldrig i de tidligste stadier, som forskerne undersøgte. 1 Det støtter en model, hvor de relevante programmer specificeres parallelt fra begyndelsen, frem for at én fælles forløber gradvist får en forreste eller bageste identitet.

Kromatin pegede på forskellige udviklingsskæbner

Forskerne så ikke kun på genudtryk – altså hvilke gener cellen bruger på et givent tidspunkt. De undersøgte også kromatin, DNA'ets pakning og tilgængelighed, som har betydning for, hvilke gener cellen kan aktivere.

Det forreste og det bageste neuralektoderm viste forskellige kromatintilstande. Forskerne fortolker det som yderligere belæg for, at cellerne har forskellige udviklingsmæssige bindinger: Otx2- og Gbx2-populationerne er ikke blot udskiftelige celler, som senere reagerer forskelligt på ydre signaler.

Tidligere forskning har vist, at Otx2 og Gbx2 markerer modsatte områder omkring den kommende grænse mellem mellemhjerne og baghjerne. Otx2 er nødvendig for udviklingen af for- og mellemhjerne, mens Gbx2 er nødvendig for den forreste del af baghjernen. Den nye undersøgelse flytter ifølge Stanford selve opdelingen tilbage til særligt tidlige forstadiecellers udvikling. 1

Derfor ændrede fundet stamcellestrategien

Den praktiske konsekvens blev tydelig i forsøg med at danne baghjernens motorneuroner fra menneskelige pluripotente stamceller.

Hvis baghjernens identitet kommer fra en særskilt Gbx2-forbundet udviklingsvej, kan metoder, der starter med en neural forstadiecelle af forreste type og bagefter forsøger at skubbe den bagud i udviklingen, overse en afgørende biologisk begrænsning. Forskerne ledte derfor de menneskelige stamceller gennem det bageste udviklingsprogram.

Stanford Medicine oplyser, at tilgangen dannede funktionelle menneskelige motorneuroner fra baghjernen in vitro. Cellerne kunne affyre aktionspotentialer og havde molekylære kendetegn, der forbindes med baghjerneregioner involveret i styring af ansigtsbevægelser og synkning. 1

Et mere præcist system til at studere sygdom

Motorneuroner i baghjernen er relevante ved sygdomme, hvor forstyrrelser i hjernestammen kan påvirke synkning og vejrtrækning, herunder spinal muskelatrofi og ALS. Celler med den rette regionale identitet kan derfor blive et mere målrettet laboratoriemodellsystem til at undersøge sygdomsmekanismer og sårbare nervecelletyper.

Fundet er ikke en behandling, og det dokumenterer heller ikke, at laboratoriedyrkede celler genskaber alle sider af en sygdom. Den umiddelbare værdi er en udviklingsmodel: Forskere kan studere neuroner fra menneskets baghjernelinje, som tidligere har været vanskelige at fremstille med både den rette identitet og funktion.

Et mønster, der kan være omkring 550 millioner år gammelt

Forskergruppen rapporterede en tilsvarende toleddet organisering hos kyllingefostre, zebrafisk og agernorme, som er fjerne deuterostome slægtninge til hvirveldyr. På baggrund af sammenligningen vurderer de, at opdelingen mellem et forreste og et bageste neuralt udviklingsprogram er evolutionært gammel – i størrelsesordenen 550 millioner år. 1

Det er en slutning baseret på et fælles udviklingsmønster på tværs af dyregrupper, ikke en påstand om, at moderne hjerner er ens. Det, der kan være bevaret, er den grundlæggende udviklingslogik: Adskilte forreste og bageste neurale programmer bidrager til ét integreret nervesystem.

Hvad betyder "to separate organer" egentlig?

Studiets formulering er opsigtsvækkende, men skal forstås præcist. Den betyder ikke, at voksne mennesker har to fysisk adskilte hjerner, eller at forhjernen og baghjernen fungerer uafhængigt af hinanden. Hjernens områder er både anatomisk forbundne og funktionelt afhængige af hinanden.

Den mere afgrænsede konklusion handler om udvikling: Forhjernen/mellemhjernen og baghjernen ser ud til at opstå fra forskellige, ikke-overlappende tidlige forstadiecellelinjer. Det kan forklare, hvorfor det har været svært at fremstille bestemte hjernestamcelletyper i laboratoriet – og hvorfor den korrekte embryonale vej gør en forskel. 1