Otte DNA-signaturer kan pege på aggressiv prostatakræft

Et stort internationalt studie af prostatakræft har identificeret otte tilbagevendende mønstre af DNA-skade, som tilsammen forklarer omkring 85 % af de undersøgte tilfælde. I stedet for kun at lede efter enkelte kræftgener har forskerne undersøgt hele arvemassen for de molekylære »fingeraftryk«, som opstår, når DNA beskadiges, kopieres forkert eller ikke repareres korrekt. Fire af de otte mønstre var forbundet med aggressive tumorer, der oftere spredte sig. 1011

959 tumorer blev kortlagt

Forskerne sekventerede hele genomet i 959 prostatatumorer fra mænd i syv lande. Analysen samlede flere typer genforandringer: punktmutationer, små indsættelser og deletioner, større strukturelle ændringer i genomet samt ændringer i antallet af DNA-kopier. 10

Det førte til otte overordnede mutationsprocesser. Der er ikke tale om otte adskilte former for prostatakræft, hvor hver tumor hører til én bestemt gruppe. En tumor kan tværtimod bære spor af flere processer, og deres relative betydning varierer fra patient til patient.

Mutationssignaturer er karakteristiske mønstre i kræftcellernes DNA. De kan afspejle, hvordan DNA er blevet beskadiget, repareret eller kopieret under sygdommens udvikling. 16

I dette studie var en stor del af skaderne knyttet til cellernes systemer for DNA-kopiering og DNA-reparation samt til androgen-signalering – den hormonelle signalvej, som har særlig betydning i prostatavæv. 10

Fire mønstre hang sammen med risiko for spredning

Fire af de otte integrerede signaturer var forbundet med mere aggressiv sygdom og større sandsynlighed for, at kræften spredte sig uden for prostata. 911

Det er væsentligt, fordi prostatakræft kan udvikle sig meget forskelligt. Nogle tumorer vokser langsomt og kan i udvalgte tilfælde følges med aktiv overvågning, mens andre kræver tidligere eller mere intensiv behandling. En profil af DNA-signaturer kan på sigt tilføre biologisk viden til de etablerede vurderinger af blandt andet PSA, vævsprøver, sygdomsstadie og Gleason-score.

Målet vil være bedre at skelne mellem kræft, der med lav sandsynlighed vil give alvorlig sygdom, og tumorer med højere risiko for metastaser. Resultaterne er dog et muligt redskab til risikovurdering – ikke en erstatning for den nuværende diagnostik eller stadieinddeling.

Fejl i DNA-kopiering spillede en større rolle end ventet

Et af studiets mest markante fund var, hvor meget fejl under DNA-kopiering bidrog. Processer knyttet til DNA-replikation så ud til at spille en rolle i omtrent en tredjedel af tumorerne, ifølge omtalen af forskningen. 10

Det understøtter et bredere billede af prostatakræft: En væsentlig del af de genomiske skader kan skyldes interne svigt i cellernes maskineri for at kopiere og vedligeholde DNA – ikke én bestemt ydre påvirkning.

Princippet er velkendt fra kræftgenomforskning: Hver mutationsproces kan efterlade et særligt mønster i tumorens DNA, som kan give forskere spor om de underliggende mekanismer. 16

Alder og ophav kan påvirke mønstrene

Studiet fandt også, at forekomsten af signaturerne varierede med blandt andet alder og ophav. Det kan hjælpe forskere med at forstå biologiske forskelle på tværs af patientgrupper og med at planlægge mere repræsentative genomiske studier.

Sådanne fund kan ikke bruges som en fast forudsigelse for det enkelte menneske. Tidligere forskning har beskrevet molekylære undertyper af prostatakræft, som er hyppigere i afrikanske befolkningsgrupper, og nogle af dem er sat i forbindelse med dårligere prognose. Det er imidlertid en anden inddeling end dette studies model med otte signaturer.

Den umiddelbare konsekvens er derfor et behov for validering i brede og forskelligartede patientgrupper, før en signaturbaseret test eventuelt kan bruges til risikovurdering på tværs af befolkninger.

Kan DNA-signaturer også hjælpe med at vælge behandling?

På længere sigt kan genomiske signaturer muligvis bruges til mere end prognoser. Studiet gav foreløbige tegn på, at én aktiv mutationsproces kan være forbundet med forskelle i respons på kemoterapi og hormonbehandling rettet mod androgen-signalering.

Det er klinisk interessant: Hvis en tumors DNA-skadeprofil kan forudsige, hvilken behandling der har størst sandsynlighed for at virke, kan man måske bedre skræddersy behandlingen og undgå behandlinger uden effekt.

Men observationen om behandlingsrespons var retrospektiv og byggede på en lille gruppe patienter. Den er derfor et spor til videre forskning – ikke dokumentation for, at patienter i dag bør vælge taxan-kemoterapi eller hormonbehandling ud fra disse signaturer.

Hele genomet er nøglen

Almindelige tumortests undersøger ofte udvalgte mutationer eller et begrænset antal biomarkører. Den nye tilgang bruger helgenomsekventering til at opfange flere typer DNA-skade på én gang og fortolke det samlede mønster.

Helgenomstudier har vist, at mutationsprocesser kan opdeles i signaturer, der forbindes med forskellige mekanismer for DNA-skade, DNA-reparation og DNA-kopiering. 16 Anvendt på prostatakræft kan det gøre eksisterende sekventeringsdata mere informative – hvis analysen kan gøres ensartet, reproducerbar og praktisk i kliniske laboratorier.

Hvad skal der til, før metoden kan bruges?

Fundene er lovende, men de udgør ikke en færdig test til diagnose eller behandlingsvalg. Før klinisk anvendelse er der især behov for:

• Uafhængig bekræftelse: De otte signaturer og deres sammenhæng med metastaser skal genfindes i andre og mere forskelligartede patientgrupper.
• En standardiseret analyse: Laboratorier og sundhedssystemer skal kunne opnå sammenlignelige resultater.
• Prospektive kliniske forsøg: Det afgørende er at vise, at beslutninger baseret på signaturerne faktisk forbedrer behandlingsvalg eller patienternes udfald.
• Grundig validering på tværs af grupper: Studierne skal være tilstrækkeligt repræsentative til at vurdere betydningen af alder, ophav og andre patientfaktorer.

Indtil videre giver studiet først og fremmest et mere detaljeret biologisk kort over prostatakræft. Det centrale bidrag er, at balancen mellem DNA-skadeprocesser i en tumor kan indeholde information om dens fremtidige adfærd – og på sigt måske hjælpe med at identificere de kræftformer, der kræver tidligere og mere individualiseret behandling. 1011