Tumorer kan bruge PRDX1 som et kemisk immunforsvar mod T-celler

Immunterapi mod kræft forbindes ofte med såkaldte checkpoint-hæmmere, der retter sig mod blandt andet PD-1/PD-L1. Ny forskning peger imidlertid på, at tumorer også kan undvige immunforsvaret ved at ændre kemien lige omkring sig.

Kræftceller kan tilsyneladende frigive antioxidantproteinet peroxiredoxin-1 (PRDX1). Det kan fjerne reaktive iltforbindelser, ROS, som T-celler behøver i små og nøje regulerede mængder for at blive aktiveret og angribe tumoren. Forskerne kalder derfor mekanismen et muligt redox-checkpoint. 13

Et signal bliver fjernet, før T-cellen går i gang

ROS er ikke kun skadelige biprodukter. I for høje koncentrationer kan de beskadige celler, men i små mængder indgår de også i cellernes signalering. Peroxiredoxiner er antioxidante enzymer, der blandt andet nedbryder hydrogenperoxid og hjælper med at regulere cellers redoxbalance. 17

I den nye forskning undersøgte man tumorinterstitiel væske – væsken mellem cellerne inde i en tumor. Her fandt forskerne et antioxidant-rigt miljø. PRDX1 fra tumoren fjernede ROS lokalt, og det hang sammen med mindre aktivering, deling og effektorfunktion hos T-cellerne. Tumoren behøver dermed ikke nødvendigvis at slå hver enkelt T-celle direkte fra; den kan fjerne et kemisk signal, som cellerne skal bruge for at tænde. 13

Det adskiller sig fra PD-1/PD-L1-mekanismen, hvor hæmmende receptorer og ligander bremser immunceller. Begge mekanismer kan dog ende med samme resultat: et svagere immunangreb på kræften. 413

Hvad viste museforsøgene?

Det centrale bevismateriale er fortsat præklinisk, altså primært fra laboratorie- og dyreforsøg. Forskerne brugte CRISPR/Cas9 til at skabe tumorceller, som ikke kunne producere PRDX1. Det sænkede mængden af PRDX1 i tumorernes interstitielle væske og mindskede undertrykkelsen af T-celler.

PRDX1-manglende tumorer blev ifølge studiet bedre kontrolleret af immunforsvaret. I en melanommodel blev tumorer uden PRDX1 afvist, og i andre modeller gjorde tab af tumorens PRDX1 nogle ellers resistente tumorer følsomme over for checkpoint-immunterapi. 13

Et separat studie af betændelsesrelateret tyktarmskræft hos mus fandt også, at knockout af Prdx1 hæmmede dannelsen af tyktarmstumorer. Tumorerne havde flere infiltrerende CD4+- og CD8+-T-celler og færre CD163+-tumorassocierede makrofager, hvilket passer med et mindre immundæmpende tumormiljø. 2

Det støtter, at PRDX1 kan bidrage til tumorers immunflugt. Det beviser derimod ikke, at alle kræftformer er afhængige af udskilt PRDX1, eller at blokering af proteinet vil være sikker og effektiv hos mennesker.

Hvad ved man fra menneskelige kræftprøver?

Data fra mennesker er interessante, men udgør ikke klinisk dokumentation. Ved tyktarmskræft er høj PRDX1-ekspression kædet sammen med dårligere prognose og mindre T-celleinfiltration. 10

I forskning i leverkræft var bakteriekolonisering i tumoren forbundet med øget PRDX1-ekspression, lavere CD8+-T-celle-dræbeevne og mindre effekt af PD-1-blokade. Hæmning af PRDX1 vendte den rapporterede resistensfænotype i levende forsøgsmodeller. 1

Sådanne fund gør PRDX1 til en mulig biomarkør og et relevant mål for videre forskning. Men sammenhænge i tumorprøver viser ikke i sig selv, at PRDX1-sekretion er den dominerende årsag til immunflugt hos den enkelte patient. Der mangler prospektive patientstudier, lægemiddelstudier og kliniske forsøg.

Mulige behandlinger – stadig på idé- og forsøgsstadiet

Forskningen peger på flere mulige spor:

• Neutralisering af PRDX1 uden for tumorcellerne. Et antistof eller et andet stof, der binder PRDX1 i tumormiljøet, kunne i princippet bevare de ROS-signaler, infiltrerende T-celler behøver.
• Selektiv hæmning af PRDX1 i tumorceller. Målrettede genetiske eller farmakologiske tilgange kan måske mindske immundæmpningen uden at forstyrre PRDX1 bredt i raske væv.
• Kombination med PD-1/PD-L1- eller CTLA-4-hæmmere. Musefundene gør kombinationsbehandling til en logisk hypotese, især ved tumorer, der ikke reagerer på eksisterende checkpoint-hæmmere. 13
• Mere redox-robuste celleterapier. På sigt kan TCR-T- eller CAR-T-celler måske udvikles til bedre at fungere i et antioxidant-rigt tumormiljø. Det er en forskningsidé, ikke en etableret behandling.

Den store udfordring er selektivitet. PRDX1 har vigtige funktioner i normale cellers redoxkontrol. Musemodeller med Prdx1-mangel har blandt andet vist inflammationstendenser og defekt fjernelse af røde blodlegemer. 3 PRDX1 kan desuden i andre sammenhænge støtte naturlige dræberceller, NK-celler, under oxidativt stress. 7 En systemisk PRDX1-hæmmer kan derfor både give bivirkninger og svække nyttige immunfunktioner.

Antioxidanter er ikke entydigt gode eller dårlige

Redox-checkpoint-modellen kan være med til at forklare, hvorfor det ikke nødvendigvis hjælper mod kræft at sænke oxidantniveauer bredt. Hvis beskedne ROS-signaler er nødvendige for T-cellernes aktivering, kan antioxidantaktivitet i tumormiljøet i teorien svække immunforsvaret – samtidig med at kræftceller bedre tåler oxidativt stress. 1317

Det betyder ikke, at alle antioxidanter er skadelige, eller at personer med kræft bør ændre brug af kosttilskud på baggrund af dette fund alene. Effekten afhænger af stof, dosis, indgivelsesform, tidspunkt, kræfttype og den øvrige behandling. Et overblik over prækliniske studier beskriver eksempelvis, at højdosis-C-vitamin øgede effekten af anti-PD-1-behandling i en lymfommodel hos mus og forbedrede dele af aktiviteten hos overførte CD8+-T-celler i mus. 5

Den praktiske pointe er derfor præcision frem for en enkel regel: Mindre ROS er ikke automatisk bedre i tumorimmunitet, og mere ROS er heller ikke automatisk bedre.

Konklusion

Tumorudskilt PRDX1 kan være en nyopdaget måde, hvorpå kræft kemisk dæmper T-celler: ved at fjerne de små ROS-signaler, der kræves for immunaktivering. Museforsøg gør PRDX1 til et lovende muligt mål i kombinationsimmunterapi, mens data fra menneskelige tumorer giver en tidlig begrundelse for at undersøge mekanismen nærmere. 1013

Indtil videre bør PRDX1 betragtes som et spændende præklinisk behandlingsmål – ikke som et valideret lægemiddelmål eller en grund til at ændre kræftbehandling eller brug af kosttilskud uden rådgivning fra behandlende læge eller onkolog.