Alle 166.691 nerveceller i en hanbananflues centralnervesystem er nu kortlagt

Et komplet connectom er ikke blot et billede af en hjerne, men et ledningsdiagram på celleniveau: et kort over, hvilke nerveceller der er forbundet med hinanden. Det nye atlas over en voksen han af bananfluen Drosophila omfatter centralhjernen, synslapperne og bugnervestrengen – fluesystemets nærmeste modstykke til en rygmarv – i ét sammenhængende system.

Datasættet rummer 166.691 fuldt gennemgåede nerveceller, 11.691 annoterede celletyper og 125 millioner synaptiske forbindelser. 25

Det afgørende fremskridt: Et samlet nervesystem

Tidligere fluedatasæt viste, at connectomics – systematisk kortlægning af neurale forbindelser – kunne gennemføres for en hel hjerne. Det publicerede connectom over en voksen hunflues hjerne rekonstruerede eksempelvis 139.255 nerveceller og omtrent 50 millioner kemiske synapser. 7

Det nye kort over hannen udvider imidlertid rækkevidden på to væsentlige punkter. For det første omfatter det flere nerveceller. For det andet inkluderer det bugnervestrengen og bevarer forbindelsen gennem fluehalsen til hjernen. Dermed kan forskere følge kredsløb fra sansebearbejdning og højere hjernecentre til netværk, der er relevante for bevægelse og adfærd, i stedet for at analysere hjerne og nervestreng som adskilte kort. 2

Sådan blev en enorm rekonstruktion brugbar

Arbejdet er kulminationen på næsten to årtiers forskning hos Janelia og samarbejdspartnere, herunder Google Research, MRC Laboratory of Molecular Biology og University of Cambridge.

Resultatet skyldes ikke én enkelt teknologi, men en samlet arbejdsgang:

• Elektronmikroskopi leverede billeder med tilstrækkelig detaljegrad til at skelne nerveceller og deres synaptiske forbindelser. FlyEM-programmet bruger elektronmikroskopi som fundament for at kortlægge neuroner og synapser i hele Drosophilas nervesystem. 8
• AI-støttet beregning hjalp med at omsætte billeddata til foreløbige cellulære rekonstruktioner og gjorde det muligt at arbejde i en skala, hvor manuel sporing alene ikke ville række. Google beskriver samarbejdet som et tiårigt partnerskab, der anvender regnekraft og AI til at bygge kort over hele hjerner på celleniveau.
• Menneskelig gennemgang og annotation gjorde det beregnede output til en færdig videnskabelig ressource. Datasættet beskrives som fuldt kvalitetssikret og omfattende annoteret – en vigtig forskel fra en automatisk rekonstruktion, der endnu ikke er kontrolleret. 25
• Celletyper og molekylære mærkninger gør selve ledningsdiagrammet biologisk fortolkeligt. Atlasset rummer blandt andet annotationer knyttet til kønsbestemmelsesgenerne fruitless og doublesex. 5

Den praktiske læring er klar: AI gjorde opgaven håndterbar i stor skala, men fagfolks gennemgang gjorde kortet robust nok til biologiske undersøgelser.

Hvad sammenligningen mellem han og hun kan afsløre

Et komplet kort over hannens centralnervesystem ved siden af det tidligere connectom over hunhjernen åbner for direkte sammenligninger på synapsniveau. I studiet blev 7.319 celletyper i centralhjernen krydsmatchet: 7.205 var isomorfe, 114 var dimorfe, 262 var specifikke for hanner, og 69 var specifikke for hunner. 5

Det giver forskere mulighed for at skelne mellem to forklaringer, som rene adfærdsstudier ofte ikke kan adskille: En adfærd kan skyldes en nervecelletype, der kun findes hos det ene køn, eller en celletype, som findes hos begge køn, men er koblet anderledes. Mærkningerne for fruitless og doublesex giver yderligere et molekylært holdepunkt for at undersøge kønsdimorfe kredsløb. 56

Fra smag til beslutningen om at spise

Værdien af et kort over hele centralnervesystemet bliver særlig tydelig, når det kombineres med funktionsforsøg. Forskning, der samler helhjerne-connectomet med calciumafbildning, viser, at mange tidlige smagsreagerende nerveceller i den subøsofageale zone koder for én enkelt smagsmodalitet. Det gælder både lokale interneuroner og projektionsneuroner.

En beslægtet connectom-analyse fandt, at andengrads-smagsneuroner i høj grad er opdelt efter smagsmodalitet i dette område. Tredjegradsneuroner rækker derimod bredere uden for området og overlapper mere mellem modaliteter. Den organisation kan være med til at omsætte smagssignaler til beslutninger om fødeindtag.

En ledsagende rapport beskriver også, hvordan smagssignaler kan følges frem til motoriske baner, der indgår i spisning, og peger på ruter, som kan forklare en forventningsbaseret insulinfrigivelse, før næringsstoffer er optaget. Det foreliggende materiale understøtter dette som en mulig forklaring på kredsløbsniveau; det fastslår ikke en endelig mekanisme for insulinsignalering.

Hvad kortet betyder – og ikke betyder – for større hjerner

Connectomet for hanfluen giver en praktisk model for fremtidens connectomics: højopløselig billeddannelse, skalerbar automatisk rekonstruktion, stringent kvalitetssikring, standardiserede annotationer og værktøjer, der lader andre forskere søge i og genbruge data. Ressourcen kan udforskes interaktivt og tilgås programmatisk. 1

Det betyder ikke, at et komplet connectom for mus eller mennesker er lige om hjørnet. Større hjerner medfører langt større udfordringer med vævsmængde, billeddannelse, rekonstruktion, datalagring, beregning og kvalitetskontrol. Men arbejdet med bananfluen er en krævende test i praksis af den metodekæde, som fremtidige projekter får brug for – særligt i systemer, hvor anatomi, hjerneaktivitet og adfærd kan studeres samlet.

Det varige fremskridt er derfor ikke kun et rekordstort antal nerveceller. Det er et gennemgået og søgbart kort, der forbinder hjerne og nervestreng i ét dyr og giver forskere et fælles referencepunkt for at teste, hvordan neural ledningsføring skaber kønsspecifik adfærd, sansebeslutninger og bevægelse. 25