Sjældne, alvorlige immunreaktioner udløser pause i autoimmune CAR-T-forsøg

Hvad udløste pauserne?

Pauserne afspejler et alvorligt, men endnu ikke fuldt forklaret signal om immunrelateret toksicitet ved CAR-T-behandlinger mod autoimmune sygdomme. De er ikke i sig selv et bevis på, at hurtigere produktion har gjort behandlingerne farligere.

Novartis fandt tre tilfælde af immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome (IEC-HS) hos patienter behandlet med rapcabtagene autoleucel, også kaldet rap-cel eller YTB323. Selskabet satte derfor den autoimmune udvikling og indskrivningen af nye patienter på pause, mens kræftprogrammet fortsatte. 121314

Bristol Myers Squibb (BMS) satte på sin side frivilligt nye inklusioner i forsøg med zolacabtagene autoleucel, zola-cel, på pause. Her blev der ved rutinemæssig sikkerhedsovervågning identificeret nye betændelsesreaktioner, som selskabet beskrev som forbigående og reversible. Beslutningen skal ses på baggrund af ét tidligere rapporteret tilfælde af IEC-HS. 14

Hvad er IEC-HS?

IEC-HS er en forsinket og dysreguleret overreaktion i immunforsvaret efter celleterapi. Tilstanden minder om makrofagaktivering og hæmofagocytisk lymfohistiocytose, ofte forkortet HLH.

Mulige tegn omfatter:

• vedvarende feber
• meget høje niveauer af ferritin, et protein der ofte stiger ved kraftig inflammation
• fald i antallet af blodceller
• påvirkning af leveren
• forstyrrelser i blodets størkning
• i alvorlige tilfælde svigt af flere organer

IEC-HS betragtes som potentielt dødelig. Der findes dog endnu ikke en pålidelig, offentligt dokumenteret dødelighedsprocent for de små autoimmune CAR-T-datasæt fra Novartis’ og BMS’ programmer. Det afgørende sikkerhedsspørgsmål er derfor reaktionens alvorlighed – ikke en dokumenteret dødsrate i et af de to aktuelle programmer.

Novartis gennemgår tre tilfælde

Novartis’ pause omfatter det brede autoimmune program for rap-cel, blandt andet inden for lupus, systemisk sklerose, myasthenia gravis og multipel sklerose. Kræftforsøgene med behandlingen er ikke omfattet af pausen. 1213

Selskabet gennemgår både de enkelte patientforløb og de samlede data om sikkerhed, farmakokinetik og CAR-T-cellernes ekspansion. Målet er at identificere eventuelle risikofaktorer og mulige sikkerhedstiltag, før man beslutter, om forsøgene skal genoptages – og i givet fald på hvilke protokolvilkår. 1214

Der er ikke offentligt meldt nogen dato ud for en genstart.

BMS undersøger et bredere inflammationssignal

BMS har karakteriseret de nyopdagede hændelser som inflammatoriske, forbigående og reversible, men har alligevel sat nye inklusioner på pause, mens hele datasættet bliver gennemgået. 14

Det tidligere IEC-HS-tilfælde gør det vigtigt at afklare, om de nye reaktioner er en del af samme biologiske spektrum, eller om der er tale om et særskilt og håndterbart inflammationsfænomen. En sådan sammenhæng er ikke offentligt dokumenteret.

Kan hurtigere produktion spille en rolle?

Novartis’ T-Charge-platform er udviklet til at forkorte den tid, T-cellerne dyrkes uden for kroppen. Intentionen er blandt andet at bevare T-celler, som er mindre differentierede og mindre udmattede. 13

BMS’ NEX T-platform har et lignende strategisk mål: hurtigere fremstilling af et produkt med T-celler, der potentielt kan være mere levedygtige og dele sig mere effektivt.

Det kan være en fordel, fordi kraftigere ekspansion og længerevarende tilstedeværelse i kroppen kan forbedre udtømningen af B-celler og behandlingens effekt. Men den samme biologiske egenskab kan også tænkes at forstærke en cytokindrevet inflammation efter infusionen.

Det er dog fortsat en mekanistisk hypotese. Ingen af selskaberne har offentligt vist, at T-Charge eller NEX T forårsagede IEC-HS-tilfældene. Derfor er spørgsmålet stadig under undersøgelse og ikke en fastslået forklaring.

Hvordan ser konkurrenterne ud?

Cabaletta Bios rese-cel har i de offentliggjorte autoimmune data overvejende vist ingen eller kun milde tilfælde af cytokine release syndrome (CRS) samt meget få tilfælde af ICANS, den neurologiske toksicitet, der kan ses efter CAR-T-behandling. Dataene har blandt andet understøttet muligheden for behandling uden indlæggelse i alle tilfælde. I en tidlig kohorte uden forbehandling rapporterede selskabet ingen dosisbegrænsende toksiciteter eller ICANS og ét forbigående tilfælde af grad 1-CRS. 911

Miltenyi Biomedicines zorpo-cel-program bygger blandt andet på det publicerede CASTLE-basketstudie. Studiet rapporterede generelt acceptabel sikkerhed, én dosisbegrænsende toksicitet i den første fase og ingen alvorlig grad 3- eller 4-CRS i det samlede studie. 5

Ingen af de offentligt tilgængelige datasæt har ført til en tilsvarende bred pause på grund af IEC-HS. Det er et opmuntrende signal, men kan ikke tolkes som et direkte bevis på en sikkerhedsfordel. Patientgrupper, doser, forbehandling, opfølgning og produktionsmetoder er forskellige, og sjældne bivirkninger kan først blive synlige, når flere patienter behandles. 5

Cellares-sagen var noget andet

BMS’ beslutning om at afslutte et samarbejde til en værdi af 380 millioner dollar med Cellares var adskilt fra den kliniske sikkerhedsgennemgang af zola-cel.

Aftalen skulle oprindeligt udvide produktionen af BMS’ godkendte CAR-T-behandling Breyanzi i USA, EU og Japan. BMS konkluderede imidlertid, at Cellares’ automatiserede Cell Shuttle-platform ikke kunne opfylde selskabets krav til produktion af Breyanzi i kommerciel skala. 78

Der var dermed tale om et problem med produktionsplatformens egnethed og opskalering – ikke om en offentliggjort patientsikkerhedsadvarsel vedrørende Breyanzi.