MR-forandringer i hjernen kan ses mindst syv år før amyloid påvises med PET

En analyse ledet af Universitetet i Oslo tyder på, at strukturelle forandringer i hjernen kan komme mindst syv år, før amyloidplakker bliver tydeligt påviselige på PET-scanninger. Forskerne nåede frem til resultatet ved at kombinere gentagne MR- og amyloid-PET-målinger fra kognitivt raske grupper og se tilbage på de scanninger, der var taget, før nogle deltagere senere overskred en høj amyloidgrænse.

Der er dog en vigtig præcisering: Den publikation, der er registreret i PubMed, er et bioRxiv-fortryk – ikke en artikel publiceret i Nature Neuroscience. Resultaterne er derfor interessante, men kan endnu ikke sidestilles med et fagfællebedømt tidsskriftsresultat.

Hvad viste undersøgelsen?

De deltagere, som senere udviklede en høj amyloidbelastning, havde allerede forskelle i hjernebarkens struktur på MR-scanninger, der var udført mindst syv år, før deres PET-scanninger krydsede den relevante grænse for høj amyloid. Det peger på, at den biologiske proces, der senere forbindes med amyloidpositivitet, muligvis kan ses i hjernens struktur, før konventionel amyloid-PET viser en høj mængde plakker.

Det betyder ikke, at enhver udtynding af hjernebarken er et tidligt tegn på Alzheimers sygdom. Hjernebarken forandrer sig naturligt med alderen, og tidligere forskning har forbundet tykkelsen med blandt andet amyloid, tau, karpåvirkning og andre faktorer. Hos kognitivt normale voksne har et studie for eksempel vist, at hastigheden af udtynding i områder, der ofte forbindes med Alzheimers, hang sammen med vaskulær belastning – men ikke med amyloidstatus.

Sådan fulgte forskerne udviklingen

Analysen samlede:

• 4.570 langsgående MR-scanninger
• 1.684 amyloid-PET-scanninger
• Data fra tre kognitivt raske grupper
• Gentagne målinger over perioder på op mod næsten to årtier

I stedet for at bruge én enkelt scanning som en slags diagnose undersøgte forskerne udviklingen over tid. De sammenlignede tykkelsen af hjernebarken og ændringen i tykkelsen hos personer, der senere blev høj-amyloide på PET, med mønstrene hos personer, der forblev amyloidnegative. MR-billederne i sammenligningen var taget i årene, før deltagerne blev høj-amyloide.

Det langsgående design er centralt. En tværsnitsundersøgelse kan vise, at to grupper adskiller sig på et bestemt tidspunkt. Gentagne scanninger kan derimod vise, om hastigheden eller mønstret i hjernens strukturelle forandringer allerede adskiller sig, før en senere biologisk ændring bliver synlig.

Hvorfor udfordrer det den traditionelle rolle for amyloid-PET?

Amyloid-PET bruges ofte til at identificere en betydelig mængde fibrillære amyloidplakker. Men en scanning bliver først positiv, når amyloidbelastningen er nået op på et niveau, som billeddannelsen og den valgte fortolkningsgrænse kan registrere. En negativ eller under-grænse-scanning kan derfor betyde, at plakkernes mængde endnu ikke kan ses – ikke nødvendigvis, at Alzheimers-relaterede processer ikke er begyndt.

Resultaterne fra Oslo viser ikke, at ændringer i hjernebarken forårsager ophobning af amyloid, eller at de er specifikke for Alzheimers sygdom. De udfordrer dog en enkel fortolkning af amyloid-PET: at den første positive scanning markerer sygdomsprocessens begyndelse. Strukturelle forandringer kan allerede være i gang på det tidspunkt.

Hvad kan ske, før plakkerne kan ses på PET?

Undersøgelsen kan ikke afgøre, hvilken forklaring der er den rigtige. Mulighederne omfatter blandt andet:

• Amyloid under PET’s følsomhedsgrænse: Opløselige amyloidformer eller mindre mængder aflejret amyloid kan påvirke cellerne, før plakkerne bliver synlige.
• Tau-relateret skade: Tau-patologi kan bidrage til forandringer i hjernebarken uafhængigt af – eller parallelt med – målbar amyloid.
• Forstyrrelser i synapser og nerveceller: Tidlige problemer med kommunikationen mellem nerveceller kan påvirke hjernens struktur, før tydelige symptomer opstår.
• Betændelsesreaktioner, karskade eller stofskiftesygdom: Disse processer kan påvirke hjernens struktur og overlappe med risikofaktorer for Alzheimers.
• Normal eller accelereret aldring: Noget af udtyndingen kan være en del af den almindelige aldring og ikke et sygdomsspecifikt signal.

Andre billeddannelsesstudier har fundet forskellige sammenhænge mellem hjernebarkens tykkelse, amyloid og tau hos kognitivt raske ældre. Det understreger, at udtynding bør fortolkes som et biologisk signal – ikke som en selvstændig diagnose. Resultaterne om vaskulær belastning viser tilsvarende, hvorfor MR-forandringer ikke automatisk bør tilskrives amyloid.

Hvad kan tidligere opdagelse ændre?

Hvis resultatet bliver gentaget i fagfællebedømte studier, og mønstret viser sig at være tilstrækkeligt specifikt for den enkelte person, kan gentagne MR-scanninger muligvis hjælpe forskere med at følge mennesker, før de får symptomer eller en høj amyloidbelastning på PET. MR kan også kombineres med blodbaserede biomarkører, kognitive test, genetiske risikodata samt tau- eller amyloidbilleddannelse.

Tidligere biologisk overvågning kan blandt andet gøre det lettere at:

• finde egnede deltagere til forebyggelsesstudier
• måle sygdomsudvikling, før symptomerne bliver betydelige
• afprøve behandlinger på et tidligere tidspunkt
• skelne Alzheimers-relaterede forandringer fra alders- og karrelaterede ændringer
• afgøre, hvilke tidlige signaler der faktisk forudsiger senere kognitiv svækkelse

Fundet støtter foreløbig ikke brugen af kortikal udtynding på en almindelig MR-scanning som en bred screeningstest eller som en diagnose på Alzheimers sygdom. Det afgørende ubesvarede spørgsmål er, om tidligere opdagelse – og handling på baggrund af den – faktisk forbedrer patienternes udfald.

Hvad viser de forskellige resultater med GLP-1-medicin?

Tidspunktet er også vigtigt i behandlingsforskningen. Et lægemiddel kan blive afprøvet, efter at symptomer og etableret sygdomspatologi allerede er til stede, selv om processen begyndte mange år tidligere.

Et mindre studie af det injicerbare lægemiddel liraglutid rapporterede en mulig reduktion i tabet af hjernevolumen i områder, der er sårbare ved Alzheimers sygdom, samt et signal om langsommere kognitiv svækkelse. Resultaterne er interessante, men udgør stadig et billeddannelses- og tidligt klinisk signal – ikke et bevis på, at liraglutid er en effektiv behandling mod Alzheimers sygdom.

De større EVOKE- og EVOKE+-fase 3-studier gav et andet resultat for oral semaglutid. På tværs af 566 centre blev 3.808 deltagere tilfældigt fordelt, og de fik daglig oral semaglutid i doser på op til 14 mg eller placebo. Efter 104 uger havde semaglutid ikke bremset den kognitive eller funktionelle svækkelse sammenlignet med placebo hos personer med tidlig symptomgivende Alzheimers sygdom.

Resultaterne viser ikke, at alle GLP-1-lægemidler er uvirksomme ved Alzheimers sygdom. De viser, at oral semaglutid i den undersøgte dosis og behandlingsperiode, hos den undersøgte gruppe og med de valgte mål, ikke gav en klinisk fordel. Forskellen mellem liraglutid og semaglutid kan muligvis hænge sammen med det konkrete molekyle, dosis, eksponering, injektion kontra tablet, tidspunktet for behandlingen, sygdomsstadiet eller hvor meget aktivt lægemiddel der når relevante mål i hjernen. Det er dog fortsat forskningshypoteser – ikke konklusioner, som forsøgene har bevist.

Det større hul i Alzheimers-forskningen

MR-resultatet og GLP-1-resultaterne peger fra hver sin vinkel på den samme udfordring: Alzheimers biologiske processer kan begynde stille, mens pålidelig diagnostik og kliniske behandlingsforsøg ofte starter senere.

Fremtidig forskning skal fastslå, hvilke tidlige strukturelle forandringer der er specifikke og forudsigende, validere biomarkører, der er nemme at bruge, gentage Oslo-resultatet i fagfællebedømte studier og undersøge, om behandling før en betydelig plaktæthed kan bevare de kognitive funktioner.

Indtil videre bør MR-signalet på syv år derfor forstås som tegn på, at Alzheimers sygdoms påviselige tidslinje kan begynde tidligere, end amyloid-PET alene kan vise. Det er ikke i sig selv en klar diagnose eller en færdig vej til behandling.