Harvard-organoider udviklede sig i hjernens eget tempo i over fem år

Organoiderne fulgte en udviklingssekvens

Cellerne blev ikke fastlåst i en tidlig, fosterlignende tilstand. Over tid skiftede deres genaktivitetsprogrammer fra fosterdominerede udviklingssignaturer til senere – også til tilstande, der mindede om hjerneudviklingen efter fødslen. Sammensætningen af celletyper og genmoduler forbundet med modning fulgte desuden tidslinjer fra menneskeligt hjernevæv.

Det betyder ikke, at organoiderne gengav alle stadier i en normal menneskehjerne. Resultaterne peger snarere på, at nogle neurale celler kan fortsætte et udviklingsprogram uden for et embryo og uden de kropslige signaler, sanseindtryk og den organiserede anatomi, som findes i et levende menneske.

Tidligere langtidsforsøg havde allerede vist, at organoider på omkring 250 til 300 dage kunne få molekylære træk, der mindede om udviklingen i den menneskelige hjerne efter fødslen. Det nye studie udvidede observationen med flere år og føjede evidens fra epigenomisk aldring og modning af bestemte celletyper til billedet.

Neurale forbindelser og elektrisk aktivitet bestod

De langlivede organoider indeholdt stimulerende neuroner og gliaceller samt neuritter og synaptiske strukturer. De viste også spontan elektrisk aktivitet og reagerede på stimulation. Det understøtter, at der var funktionelle neurale netværk til stede – ikke blot celler, der overlevede isoleret.

Det er relevant for udviklingsforskning, fordi neurologiske sygdomme kan involvere samspil mellem flere celletyper og forandringer, der udfolder sig over lang tid. En kultur, der kan holdes levende og måles på i årevis, giver forskerne bedre mulighed for at undersøge, hvornår forandringer opstår, og hvordan de varierer mellem genetiske baggrunde eller forskellige forsøgsbetingelser.

Fundene skal dog fortolkes med omtanke. Neural aktivitet er ikke det samme som normal hjernefunktion, kognition, indlæring eller adfærd. Organoiderne manglede den fulde arkitektur og det fysiologiske miljø, der er nødvendigt for sådanne funktioner.

Et ”tidsrejseforsøg” undersøgte, om celler husker deres udvikling

Forskerne skabte også kimære kulturer ved at blande celler fra ældre organoider med langt yngre celler. De ældre celler nulstillede ikke blot deres udvikling til de yngres tidsplan. I stedet dannede de hurtigt neurontyper, der forbindes med senere udviklingsstadier.

Resultatet tyder på, at udviklingstidspunktet i hvert fald delvist er bevaret i selve cellerne. Vedvarende transkriptionsmæssige og epigenetiske tilstande kan fungere som et cellulært spor af den tidligere udviklingshistorie. Da cellerne kom ind i et nyt miljø, påvirkede historien fortsat, hvilke neurale identiteter de dannede.

Forsøget viser ikke, at cellerne har en bevidst fornemmelse af tid. At de ”registrerer tidens gang” er en nyttig beskrivelse af en biologisk tilstand: Genregulering og epigenetiske mønstre ændrede sig i takt med kulturens alder. Det må ikke forveksles med bevidsthed eller subjektive oplevelser.

Hvorfor det kan få betydning for forskning i autisme og skizofreni

Langlivede kortikale organoider kan gøre det lettere at studere udviklingsforstyrrelser, hvis biologi gradvist kommer til udtryk. Ved hjælp af patientafledte celler kan forskere sammenligne modning, beslutninger om neuroners udviklingsskæbne, dannelsen af netværk samt samspillet mellem neuroner og gliaceller over længere tid. De kan også afprøve indgreb på udviklingsstadier, der er relevante for sygdommen, i stedet for kun at undersøge et tidligt øjebliksbillede.

Modellerne kan desuden hjælpe forskere med at fremstille og undersøge mere modne og præcist definerede neurale celletyper til sygdomsmodeller og forskning i transplantation. Det er mulige forskningsanvendelser – ikke etablerede behandlinger. Resultater fra organoider skal fortsat bekræftes i andre forsøgsmodeller og kan ikke i sig selv forklare, hvordan en lidelse udvikler sig hos et menneske.

Hvad organoiderne ikke kan fortælle os

En kortikal organoide er ikke en miniatureudgave af en menneskehjerne. Den er en forenklet tredimensionel model af udvalgte aspekter af hjernebarkens udvikling. Den har ikke hjernens fulde blodforsyning, immun- og hormonmiljø, sanseinput, forbindelser til resten af kroppen, langtrækkende organisering eller adfærdsmæssige kontekst.

Begrænsningerne har betydning for, hvilke konklusioner forskerne kan drage. En organoide kan efterligne bestemte molekylære begivenheder eller egenskaber ved neurale netværk, samtidig med at den mangler andre processer, som er afgørende i en levende hjerne. Den kan derfor ikke alene gengive normal kognition eller hele biologien bag autisme, skizofreni eller andre psykiatriske lidelser.

Elektrisk aktivitet er heller ikke dokumentation for bevidsthed. Målingerne giver ingen evidens for, at organoiderne var bevidste, opmærksomme, følte smerte eller havde oplevelser. Spørgsmålet om bevidsthed kræver evidens, der rækker langt ud over de beskrevne cellulære og neurale netværksegenskaber.

Hvorfor kulturerne til sidst blev ødelagt

De langlivede organoider blev til sidst indsamlet til såkaldte slutpunktsanalyser. Ved at afslutte kulturerne kunne forskerne undersøge celler, genaktivitet, epigenetisk tilstand, struktur og forbindelser i detaljer.

Det er en del af forsøgets værdi: Forskerne kunne ikke løbende udføre alle molekylære analyser på de samme levende celler uden at ændre eller ødelægge prøven. Studiet dokumenterede derfor en lang biologisk udvikling over tid og brugte slutpunktsanalyser til at fastslå, hvad organoiderne var blevet til.

Den overordnede konklusion er både nøgtern og betydningsfuld: Menneskelige neurale celler kan i årevis bevare og udtrykke dele af en udviklingsmæssig tidsplan i en laboratorieskål. Det gør langtidsdyrkede organoider til et lovende værktøj til at undersøge menneskets hjerneudvikling og sygdom – men understreger samtidig forskellen på en nyttig model af neuralt væv og en hel, bevidst hjerne.