Ny hjernebro mellem mus og primater kan løse det største problem i medicinsk forskning

Sådan byggede de hjernekortet

Fokus på 'leaf-level regions'

Nøgleindsigten bag kortet er, at den mest pålidelige måde at sammenligne hjerner på tværs af arter er at starte på det fineste mulige anatomiske detaljeniveau. Holdet forankrede deres sammenligning i de mindste, mest granulære underopdelinger af hjernen – det, neuroforskere kalder leaf-level regions (bladniveaustrukturer) .

Mens større hjernestrukturer ofte har uensartede navne og grænser på tværs af forskellige atlas, er de fleste eksisterende atlas bemærkelsesværdigt enige om disse mindste identificerbare bidder. Professor Mitra forklarede tilgangen med en simpel analogi: "Tænk på stater og byer. New York City hedder måske New York i ét atlas og New Amsterdam i et andet, men alle på lokalt niveau ved præcis, hvad du taler om" . Ved først at matche disse grundlæggende byggesten kunne holdet derefter pålideligt opbygge overensstemmelser mellem større hjerneregioner på tværs af de to arter.

Systematisk litteratursyntese

Holdet analyserede data fra over 100 publicerede studier, som hver især brugte teknikker som neural-tracer-injektioner og histologisk kortlægning til at definere hjerneregioner hos mus og marmoseter . Denne systematiske gennemgang gjorde det muligt for dem at forene uoverensstemmelser mellem flere bredt anvendte hjerneatlas for begge arter.

Kvantitativ korrespondanceramme

Ved hjælp af beregningsmæssige og statistiske pipeliner implementeret i MATLAB sammenlignede forskerne de rumlige, strukturelle og forbindelsesmæssige profiler af leaf-level regions på tværs af mus og marmoseter . De etablerede fem typer af overensstemmelse mellem hjernestrukturer og fandt, at 43 % af musens leaf-level hjernestrukturer har én-til-én-overensstemmelser med marmoset-strukturer . De resterende strukturer er enten artspecifikke eller har mere komplekse relationer.

Hvordan dette kort løser oversættelsesproblemet

Det evolutionære gab

Kerneudfordringen er, at gnaverhjernen divergerede fra primaternes slægtslinje for cirka 90 millioner år siden . Mange lægemidler og neurale kredsløbsopdagelser, der viser lovende resultater hos gnavere, fejler i kliniske forsøg med mennesker, fordi hjernerne på et fundamentalt plan er forbundet forskelligt.

Marmoseter, som vestaber, deler en meget mere lignende hjernearkitektur med mennesker. Ved at kortlægge, hvilke musehjerneregioner der har direkte homologer hos marmoseter, fortæller det nye atlas forskerne, hvilke aspekter af gnaverbaseret neurovidenskab der sandsynligvis også vil gælde for primater.

En praktisk oversættelsesbro

Sådan kan forskere bruge kortet i praksis:

• Hvis et gnaverfund involverer en hjerneregion, der mapper rent til en marmoset- (og dermed menneske-) struktur, er det en stærkere kandidat til vellykket oversættelse .
• Hvis et fund involverer en gnaver-specifik region uden nogen primat-modpart, er det usandsynligt, at fundet kan overføres til mennesker .

Indvirkning på lægemiddeludvikling

Kortet gør det muligt for forskere at tjekke, om et lægemiddelmål eller en manipulation af et neuralt kredsløb, der virker i en musemodel, har en analog modpart i en ikke-menneskelig abehjerne, før de går videre til dyre humane forsøg. Det kan hjælpe med at prioritere de mest lovende lægemiddelkandidater og reducere den høje fejlrate for eksperimentelle behandlinger, der lykkes hos gnavere, men fejler hos mennesker .

Bredere kontekst

Dette tværarts-hjernekort bygger på årtiers hjernekortlægningsarbejde på CSHL, herunder Mouse Brain Architecture Project og bidrag til Brain/MINDS marmoset-forbindelsesatlas i Japan . Det giver en samlet ramme for at sammenligne hjernestruktur på tværs af pattedyrslinjen.

For forskere, der udvikler nye behandlinger for neurologiske og psykiatriske tilstande, tilbyder dette kort en tiltrængt virkelighedstjek – og en måde at fokusere ressourcerne på de fund, der mest sandsynligt kan tage springet fra mus til menneske.

Det vigtigste at tage med

43 % af musens leaf-level hjerneregioner har direkte én-til-én-modstykker i marmoset-hjernen ifølge CSHL-holdets analyse . De resterende regioner kan være artspecifikke tilpasninger. Dette tværarts-hjernekort giver neuroforskere et systematisk redskab til at beslutte, hvilke gnaverfund der er værd at forfølge i primater – og hvilke der sandsynligvis er evolutionære blindgyder for human medicin.