Studiet peger på MITF/TFE-familien af proteiner som de centrale genetiske kontakter . Når cellens affaldsbehandlingssystem (lysosomerne) bliver overbelastet og stresset, aktiveres disse proteiner, og de begynder at omprogrammere mikroglia'ernes genaktivitet. Denne reaktion er først beskyttende, men bliver på længere sigt skadelig og bidrager til betændelse og nervers død .

Forskerne fandt bevis for, at MITF/TFE-proteinerne har en “dominerende og kontekstafhængig rolle” i de epigenetiske og transskriptionelle ændringer, der opstår i mikroglia som følge af lysosomalt stress . Afgørende nok blev de samme MITF/TFE-kontakter fundet aktiveret i mikroglia fra patienter med Alzheimers – hvilket bekræfter det molekylære overlap mellem de to sygdomme .

Indefra-og-ud versus udefra-og-ind

Opdagelsen ændrer den grundlæggende forståelse af retningen for nervesvævets undergang. Traditionelt har forskere troet, at ekstracellulære amyloid plaques – klumper af proteiner, der samler sig uden for cellerne – forårsager lysosomalt svigt “udefra-og-ind” . UC San Diego-holdet viser nu, at skaden kan starte direkte inde i cellen – nemlig i lysosomet – som det ses ved den klare genetiske årsag til Sanfilippo syndrom type A .

Dette understøtter en “inderfra-og-ud” model, hvor svigt i cellens egne affaldsbehandlingssystemer er en primær drivkraft for sygdommen, og ikke blot en bivirkning af ekstracellulære processer.

Nye behandlingsstrategier: Målretning af lysosomalt program

Resultaterne lægger op til et markant skift i lægemiddeludviklingen. De fleste nuværende lægemidler, der retter sig mod mikroglia, fokuserer på cellens overfladereceptorer. Forskerne foreslår i stedet at målrette det lysosomale program inde i cellen . Ved at modulere MITF/TFE-kontakterne kan man måske holde mikroglia i en beskyttende tilstand og forhindre dem i at skade hjernen.

Holdet fandt også, at mikroglia forsøger at begrænse skaden tidligt i sygdomsforløbet, før de bliver overvældet. Det peger på vigtigheden af tidlig indsats .

Studiet peger på MITF/TFE-familien af proteiner som de centrale genetiske kontakter . Når cellens affaldsbehandlingssystem (lysosomerne) bliver overbelastet og stresset, aktiveres disse proteiner, og de begynder at omprogrammere mikroglia'ernes genaktivitet. Denne reaktion er først beskyttende, men bliver på længere sigt skadelig og bidrager til betændelse og nervers død .

Forskerne fandt bevis for, at MITF/TFE-proteinerne har en “dominerende og kontekstafhængig rolle” i de epigenetiske og transskriptionelle ændringer, der opstår i mikroglia som følge af lysosomalt stress . Afgørende nok blev de samme MITF/TFE-kontakter fundet aktiveret i mikroglia fra patienter med Alzheimers – hvilket bekræfter det molekylære overlap mellem de to sygdomme .

Indefra-og-ud versus udefra-og-ind

Opdagelsen ændrer den grundlæggende forståelse af retningen for nervesvævets undergang. Traditionelt har forskere troet, at ekstracellulære amyloid plaques – klumper af proteiner, der samler sig uden for cellerne – forårsager lysosomalt svigt “udefra-og-ind” . UC San Diego-holdet viser nu, at skaden kan starte direkte inde i cellen – nemlig i lysosomet – som det ses ved den klare genetiske årsag til Sanfilippo syndrom type A .

Dette understøtter en “inderfra-og-ud” model, hvor svigt i cellens egne affaldsbehandlingssystemer er en primær drivkraft for sygdommen, og ikke blot en bivirkning af ekstracellulære processer.

Nye behandlingsstrategier: Målretning af lysosomalt program

Resultaterne lægger op til et markant skift i lægemiddeludviklingen. De fleste nuværende lægemidler, der retter sig mod mikroglia, fokuserer på cellens overfladereceptorer. Forskerne foreslår i stedet at målrette det lysosomale program inde i cellen . Ved at modulere MITF/TFE-kontakterne kan man måske holde mikroglia i en beskyttende tilstand og forhindre dem i at skade hjernen.

Holdet fandt også, at mikroglia forsøger at begrænse skaden tidligt i sygdomsforløbet, før de bliver overvældet. Det peger på vigtigheden af tidlig indsats .