Det betyder ikke, at fund i silkeaber automatisk kan overføres til mennesker. Men en mere komplet genomreference gør det lettere at skelne reelle genetiske forskelle fra fejl eller manglende sekvenser i et ufuldstændigt referencegenom.

Nye varianter af det centrale Alzheimer-gen PSEN1

Den komplette reference afslørede også hidtil ukendte transkriptvarianter – eller isoformer – af PSEN1. Genet er den hyppigste kendte genetiske årsag til familiær Alzheimer med tidlig debut, og tidligere er der rapporteret mere end 300 mutationer i genet .

Varianterne blev fundet ved at kombinere genomsekvensen med transkriptomdata, som viser, hvordan gener bliver aflæst i cellerne. De var usynlige i tidligere genomkort med sekvenshuller .

Fundet giver forskerne mulighed for at undersøge, om alternativ splejsning – cellens måde at sammensætte RNA-sekvenser på – spiller en rolle i neurodegeneration. Den biologiske betydning af de nye isoformer er dog endnu ikke afklaret .

Silkeaber bruges allerede i genetiske Alzheimer-modeller. Ved hjælp af CRISPR/Cas9 har forskere blandt andet skabt dyr med punktmutationerne C410Y og A426P i PSEN1. Disse dyr og deres afkom udvikler tidligt biomarkører, der forbindes med Alzheimer . Den nye reference gør det nu muligt at analysere disse og andre varianter langt mere præcist.

Ribosomalt DNA bytter plads mellem kromosomer

Den komplette sekvens afslørede desuden en hidtil ukendt dynamik i silkeabens ribosomale DNA, forkortet rDNA. Forskerne fandt tegn på, at rDNA-områder frit udveksles mellem kromosomer, som ikke er homologe – altså kromosomer, der ikke udgør et almindeligt makkerpar .

Genomet viste også kønsspecifikke mønstre i, hvordan rDNA er fordelt. Sådanne strukturer er vanskelige eller umulige at se i et genom med huller, fordi rDNA består af gentagne sekvenser, som er blandt de mest udfordrende områder at samle korrekt .

Fra specialprojekt til mere overkommelig genomik

T2T-metoden blev oprindeligt udviklet for at udfylde de sidste huller i menneskets genom. De nye resultater viser, at teknologien nu kan anvendes rutinemæssigt på andre arter end mennesker .

T2T-konsortiet har reduceret omkostningerne ved at forbedre både laboratorieprotokoller og computeralgoritmer til samling af de lange DNA-læsninger. Komplette genomer kan derfor fremstilles langt billigere end under det oprindelige arbejde med menneskets T2T-genom .

Som førsteforfatter Prajna Hebbar formulerede det: “Rutinemæssig T2T-genomik gør fund lettere og mere sandsynlige.” Den automatiserede arbejdsgang kan på længere sigt bane vej for, at hver persons komplette genom fungerer som en individuel medicinsk reference – til en brøkdel af den nuværende pris .

Det er stadig et perspektiv, ikke en færdig klinisk standard. Et komplet genom fortæller heller ikke alene, hvem der udvikler en sygdom. Men mere præcise referencegenomer kan gøre det lettere at opdage og fortolke genetiske variationer i fremtidens forskning og behandling.

Skalerbarheden ses også i et andet projekt fra samme konsortium, hvor forskere har fremstillet haplotypeopløste referencegenomer for seks abearter. Her blev 215 kromosomer sekventeret fuldstændigt fra telomer til telomer .

Hvorfor silkeaben er vigtig

Den almindelige silkeabe (Callithrix jacchus) er en lille primat fra Sydamerika og bruges bredt som model i forskning i menneskelig sygdom og primatens udvikling . Mange af de gener, der er forbundet med kognitiv svækkelse hos mennesker, findes også hos silkeaber.

Tidligere genomforsøg efterlod imidlertid huller netop i nogle af de komplekse områder, hvor sygdomsrelevante gener og gentagne DNA-sekvenser ligger. Den nye, gap-fri reference gør det muligt at undersøge disse områder med en hidtil uset detaljeringsgrad og kan dermed give nye spor til sygdomsmekanismer og mulige behandlinger .

Det betyder ikke, at fund i silkeaber automatisk kan overføres til mennesker. Men en mere komplet genomreference gør det lettere at skelne reelle genetiske forskelle fra fejl eller manglende sekvenser i et ufuldstændigt referencegenom.

Nye varianter af det centrale Alzheimer-gen PSEN1

Den komplette reference afslørede også hidtil ukendte transkriptvarianter – eller isoformer – af PSEN1. Genet er den hyppigste kendte genetiske årsag til familiær Alzheimer med tidlig debut, og tidligere er der rapporteret mere end 300 mutationer i genet .

Varianterne blev fundet ved at kombinere genomsekvensen med transkriptomdata, som viser, hvordan gener bliver aflæst i cellerne. De var usynlige i tidligere genomkort med sekvenshuller .

Fundet giver forskerne mulighed for at undersøge, om alternativ splejsning – cellens måde at sammensætte RNA-sekvenser på – spiller en rolle i neurodegeneration. Den biologiske betydning af de nye isoformer er dog endnu ikke afklaret .

Silkeaber bruges allerede i genetiske Alzheimer-modeller. Ved hjælp af CRISPR/Cas9 har forskere blandt andet skabt dyr med punktmutationerne C410Y og A426P i PSEN1. Disse dyr og deres afkom udvikler tidligt biomarkører, der forbindes med Alzheimer . Den nye reference gør det nu muligt at analysere disse og andre varianter langt mere præcist.

Ribosomalt DNA bytter plads mellem kromosomer

Den komplette sekvens afslørede desuden en hidtil ukendt dynamik i silkeabens ribosomale DNA, forkortet rDNA. Forskerne fandt tegn på, at rDNA-områder frit udveksles mellem kromosomer, som ikke er homologe – altså kromosomer, der ikke udgør et almindeligt makkerpar .

Genomet viste også kønsspecifikke mønstre i, hvordan rDNA er fordelt. Sådanne strukturer er vanskelige eller umulige at se i et genom med huller, fordi rDNA består af gentagne sekvenser, som er blandt de mest udfordrende områder at samle korrekt .

Fra specialprojekt til mere overkommelig genomik

T2T-metoden blev oprindeligt udviklet for at udfylde de sidste huller i menneskets genom. De nye resultater viser, at teknologien nu kan anvendes rutinemæssigt på andre arter end mennesker .

T2T-konsortiet har reduceret omkostningerne ved at forbedre både laboratorieprotokoller og computeralgoritmer til samling af de lange DNA-læsninger. Komplette genomer kan derfor fremstilles langt billigere end under det oprindelige arbejde med menneskets T2T-genom .

Som førsteforfatter Prajna Hebbar formulerede det: “Rutinemæssig T2T-genomik gør fund lettere og mere sandsynlige.” Den automatiserede arbejdsgang kan på længere sigt bane vej for, at hver persons komplette genom fungerer som en individuel medicinsk reference – til en brøkdel af den nuværende pris .

Det er stadig et perspektiv, ikke en færdig klinisk standard. Et komplet genom fortæller heller ikke alene, hvem der udvikler en sygdom. Men mere præcise referencegenomer kan gøre det lettere at opdage og fortolke genetiske variationer i fremtidens forskning og behandling.

Skalerbarheden ses også i et andet projekt fra samme konsortium, hvor forskere har fremstillet haplotypeopløste referencegenomer for seks abearter. Her blev 215 kromosomer sekventeret fuldstændigt fra telomer til telomer .

Hvorfor silkeaben er vigtig

Den almindelige silkeabe (Callithrix jacchus) er en lille primat fra Sydamerika og bruges bredt som model i forskning i menneskelig sygdom og primatens udvikling . Mange af de gener, der er forbundet med kognitiv svækkelse hos mennesker, findes også hos silkeaber.

Tidligere genomforsøg efterlod imidlertid huller netop i nogle af de komplekse områder, hvor sygdomsrelevante gener og gentagne DNA-sekvenser ligger. Den nye, gap-fri reference gør det muligt at undersøge disse områder med en hidtil uset detaljeringsgrad og kan dermed give nye spor til sygdomsmekanismer og mulige behandlinger .