Arvelige gener påvirker kræftrisiko mere end hidtil antaget

Forskerne – blandt andre Duncan Odom fra CRUK Cambridge Institute og DKFZ, Sarah Aitken fra Yale School of Medicine og Martin Taylor fra University of Edinburgh – designede forsøget, så forskelle i miljø og eksponering blev holdt så konstante som muligt .

• Forskerne brugte fire genetisk forskellige musestammer, der tilsammen repræsenterede en genetisk variation, som kan sammenlignes med den, man finder i menneskelige populationer .
• Alle mus fik den samme enkeltstående dosis af det kræftfremkaldende stof diethylnitrosamin, også kaldet DEN, da de var 15 dage gamle og under identiske laboratorieforhold . DEN kan findes i tobaksrøg og visse forarbejdede fødevarer og kan beskadige DNA i leverceller .
• Holdet kortlagde arvematerialet i knap 600 tumorer og rekonstruerede, hvordan de enkelte tumorer udviklede sig fra den oprindelige kræftfremkaldende mutation .

Samme kræftvej – men forskellige tumorforløb

På tværs af musestammerne fik tumorerne næsten altid en såkaldt drivermutation, der aktiverede den samme MAPK-signalvej. Men den arvelige genetiske baggrund påvirkede, hvordan mutationen ændrede andre kræftrelaterede signalveje.

Forskerne fandt også en markant tendens til fordobling af hele genomet i nogle genetiske baggrunde, men ikke i andre. Det betyder, at hele kromosomsættet blev kopieret, hvilket kan ændre en tumors egenskaber og udvikling .

Som Duncan Odom formulerede det: »Kræft opstår ikke udelukkende ved et tilfælde. Selvom tumorer ofte når frem til det samme biologiske slutpunkt, bestemmes vejen dertil af individets genetiske baggrund« .

Gener og miljø arbejder sammen

Kræft opstår typisk, når DNA ophober mutationer, der får celler til at vokse ukontrolleret . Miljøpåvirkninger som tobaksrøg og sollys kan øge mængden af DNA-skader, men arvelige genetiske forskelle kan påvirke, hvor mange mutationer der opstår, og hvordan cellerne reagerer på skaderne .

Nogle arvelige genforandringer giver en høj risiko for bestemte kræftformer. Det gælder blandt andet forandringer i tumorsuppressorgener, onkogener og gener, der koder for proteiner involveret i DNA-reparation .

Det meste af kræftrisikoen skyldes dog ikke sjældne genforandringer med meget stærk effekt. Almindelige genetiske variationer på tværs af genomet kan i stedet skabe et bredt spektrum af større eller mindre sårbarhed . Selv personer, der har arvet en kræftdisponerende genforandring, har ikke nødvendigvis samme risiko, fordi andre genetiske og miljømæssige faktorer også spiller ind .

Hvorfor får nogle rygere ikke lungekræft?

Forskerne bruger netop forskellen mellem rygere og ikke-rygere til at illustrere problemstillingen: Ikke alle, der udsættes for den samme risikofaktor, udvikler kræft. De fleste rygere får ikke lungekræft, mens nogle ikke-rygere gør. Den forskel hænger med stor sandsynlighed blandt andet sammen med vores arvelige genetiske sammensætning .

Det har været vanskeligt at dokumentere denne sammenhæng direkte i menneskestudier, fordi mennesker samtidig varierer i livsstil, miljø, alder og tidligere eksponeringer. Derfor er det svært at skelne effekten af gener fra effekten af omgivelserne .

Ved at give genetisk forskellige mus præcis den samme eksponering viser forsøget, at den genetiske baggrund i sig selv kan påvirke, hvor modtagelig organismen er for tumorer, hvilke mutationer der opstår, og hvordan kræften udvikler sig . Det er dog stadig et museforsøg, og resultaterne kan ikke uden videre overføres direkte til den enkelte patient.

Hvad kan det betyde for screening og behandling?

Forskerne vurderer, at resultaterne kan få betydning for både kræftscreening og præcisionsmedicin .

• Mere nuanceret risikovurdering: Fremtidige strategier for forebyggelse og screening kan få behov for at tage større højde for arvelige genetiske forskelle og variationen mellem befolkningsgrupper. Personer med en genetisk baggrund, der giver højere modtagelighed, kan i fremtiden muligvis have gavn af tidligere eller hyppigere screening .
• Mere individuel behandling: Behandlinger, der beskadiger DNA – eksempelvis visse former for kemoterapi og strålebehandling – kan tænkes at virke forskelligt afhængigt af patientens genetiske baggrund . Hvis generne påvirker både mutationsprocesserne og de signalveje, der driver en tumor, er det ikke sikkert, at det samme lægemiddel virker ens hos alle.
• Større genetisk mangfoldighed i forskningen: At genetisk variation hos mus førte til markant forskellige tumorforløb, understreger behovet for, at kræftforskning og kliniske forsøg omfatter genetisk forskellige populationer .

Sarah Aitken opsummerede betydningen sådan: Hvis den genetiske baggrund påvirker både kræftrisikoen og tumorens evolutionære udvikling, bør man nøje overveje, hvordan man screener for kræft og behandler mennesker med forskellige genetiske forudsætninger .