Alzheimers sygdom forstyrrer DNA'ets 3D-foldning i hjerneceller

Vigtigste resultater:

• Færre kortdistance-kontakter, men flere langdistance-kontakter på tværs af flere typer hjerneceller.
• Større blanding var forbundet med reduceret genekspression, især i neuronale og synaptiske genprogrammer.
• Omorganiseringen var knyttet til svækkede kontakter mellem gener og deres regulatoriske elementer .

Mønsteret: 'Øget kompartment-blanding'

Holdet opfandt udtrykket 'øget kompartment-blanding' for at beskrive den observerede forstyrrelse. Dette mønster – kendetegnet ved en blanding af aktive og inaktive genomkvarterer – var til stede i flere celletyper i Alzheimers-hjerner, og graden af blanding korrelerede med sværhedsgraden af tabet af genekspression .

Teknologien: GAGE-seq

For at se dette fænomen på enkeltcelleniveau brugte forskerne en ny teknologi kaldet GAGE-seq (Genome Architecture and Gene Expression sequencing). Denne enkeltcellemetode måler samtidig to ting i den samme celle:

1. Genekspression (transkriptomet) – hvilke gener der er slået til.
2. 3D-genomkontakter (kromatinkonformation) – hvordan DNA er foldet i rummet.

Holdet integrerede også disse målinger med rumlige transkriptomkort af intakt hjernevæv, hvilket gjorde det muligt for dem at se, præcist hvor i hjernen disse ændringer finder sted .

AI-værktøjet: Hicformer

Ud over den eksperimentelle opdagelse byggede forskerne et beregningsværktøj til at undersøge, hvordan strukturelle genomændringer kan ændre genreguleringen. De udviklede Hicformer, en deep learning AI-model, der analyserer:

• DNA-sekvens
• Overordnede genom-foldningsegenskaber
• Lokale 3D-kontaktkort

Hicformer kan forudsige cellespecifik genaktivitet ud fra disse input. Forskerne beskrev det som en forsøgsplatform til at forstå, hvordan 3D-genomændringer kan drive fejlregulering af gener ved Alzheimers sygdom .

Hvorfor dette er vigtigt

Dette studie giver det første enkeltcelle-blik på, hvordan Alzheimers sygdom omformer den fysiske arkitektur af genomet inde i hjerneceller. Fordi DNA'ets 3D-foldning direkte styrer, hvilke gener der udtrykkes, giver opdagelsen af 'kompartment-blanding' en ny molekylær linse på sygdommen. Resultaterne kan fungere som et vejkort for at identificere terapeutiske mål, der genopretter den rette genomorganisation og genaktivitet i berørte neuroner .