Forskere kortlægger den mekanisme, der driver udviklingen af den mest almindelige hjernetumor hos unge voksne

Ved at bruge såkaldt 'single-cell, multi-modal profiling' (som samtidig måler DNA-methylering, DNA-mutationer og genaktivitet i individuelle celler) kortlagde holdet, hvordan disse tumorer udvikler sig fra lavgradige til højgradige, aggressive former . Dette var første gang, at man opnåede en så detaljeret opløsning af IDH-gliomers progression .

Den biologiske mekanisme: Progressiv hypomethylering fremmer stamcelle-lignende tilstande

• Udgangspunkt: IDH-mutante gliomer er kendetegnet ved et 'CpG-ø-methylator-fænotype' (G-CIMP) – en unormalt høj grad af DNA-methylering, der holder gener inaktive .
• Hvad der ændrer sig: Over tid mister tumorerne gradvist deres DNA-methylering (hypomethylering). Studiet viste, at dette tab ikke er tilfældigt; det er uadskilleligt forbundet med malign progression og sker i alle tumorceller .
• Hvordan det driver aggressivitet: Tabet af methylering fører til, at gener, der normalt kun er aktive i neurale stamceller, fejlagtigt bliver slået til. Dette skubber gliomcellerne ind i umodne, stamcelle-lignende tilstande (som minder om neurale progenitorceller, NPC-lignende celler), der er mere plastiske, deler sig hurtigere, er invasive og resistente over for behandling .
• Cellestatus-skift: Lavgradige tumorer domineres af langsomt-cyklende oligodendrocyt-progenitorcelle (OPC)-lignende tilstande. Under progressionen vokser en mere proliferativ NPC-lignende population frem, og dette skift er direkte forbundet med det progressive tab af DNA-methylering .

Betydning for behandling med vorasidenib

• Lægemidlets mekanisme: Vorasidenib er en hjernepenetrerende, dobbelt inhibitor af muteret IDH1/2, der skubber gliomceller i retning af mere differentierede, langsommere voksende tilstande. Det er godkendt til grad 2 IDH-mutante gliomer .
• Hvorfor kun nogle har gavn af det: Studiets forfattere bemærker, at vorasidenib kun synes at gavne nogle patienter. Deres fund peger på en testbar hypotese: Tumorceller med fremskreden hypomethylering kan være låst fast i stamcelle-lignende tilstande, som er mindre responsive over for terapi, der fremmer differentiering. Som dr. Suvà udtrykker det: ”En mulighed, vi håber at undersøge i fremtidig forskning, er, at de ikke-responderende gliomer har mere hypomethylering, hvilket gør det sværere for lægemidlet at virke” .

Fremtidige prognostiske markører og terapeutiske mål

• Prognostisk markør: Graden af DNA-hypomethylering (og den tilhørende ekspansion af NPC-lignende celler) kan fungere som en molekylær markør for aggressivitet og til at forudsige risikoen for progression .
• Terapeutiske mål: De fejlagtigt tændte stamcelle-gener og det enzymatiske maskineri, der driver hypomethyleringen, udgør nye terapeutiske svagheder. Strategier, der kan vende eller stoppe hypomethyleringen, eller som direkte angriber de stamcelle-lignende tilstande, kan supplere IDH-hæmmere .
• Bredere betydning: Dette arbejde viser, at 'single-cell multimodal profiling' kan afsløre de epigenetiske drivkræfter bag kræftudvikling i hidtil uset detalje og dermed skabe en skabelon for at studere behandlingsresistens og progression i andre kræftformer .