COMPASS: AI-modellen der knækker koden til immunterapi

Her er en grundig, kildebaseret gennemgang af COMPASS, skrevet med danske læsere for øje.

Sådan forudsiger COMPASS respons på immunterapi

COMPASS er en foundation AI-model udviklet af Harvard Medical School og Roche Pharma. Den forudsiger, om en kræftpatient vil have gavn af behandling med immune checkpoint-hæmmere (ICI) ved at analysere tumorernes transkriptomiske data (RNA-seq) ^P.

Modellen arbejder i to faser:

1. Præ-træning på tværs af kræfttyper – COMPASS bliver først præ-trænet på bulk RNA-seq transkriptomer fra 10.184 tumorer fordelt på 33 forskellige kræfttyper (fra TCGA-databasen). Det foregår via selvovervåget læring, så modellen lærer generelle mønstre i tumor-immun-biologien ^PP.

2. Finjustering på kliniske ICI-kohorter – Den præ-trænede model finjusteres herefter på 16 uafhængige kliniske kohorter, der dækker 7 kræfttyper (modermærkekræft, ikke-småcellet lungekræft, mavekræft, blærekræft, nyrekræft, glioblastom og hoved-hals-kræft) og 6 forskellige ICI-regimer (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 og kombinationer) ^PP.

Når modellen skal bruges til en konkret patient, tager den patientens mRNA-ekspressionsprofil (målt i TPM-enheder) samt kræfttypekode og leverer to ting ^P:

• 44 koncept-scores – kvantitative aktiveringer af biologisk funderede "immunkoncepter", der repræsenterer immun-celle-tilstande (f.eks. CD8⁺ T-celler, udtrættede T-celler, B-celler), tumor-mikromiljø-interaktioner og signalveje (f.eks. IFN-γ-vejen, TGF-β-vejen).
• Forudsagte sandsynligheder – modellens estimerede sandsynlighed for, at patienten vil respondere på behandlingen (responder vs. non-responder).

Hvad gør COMPASS anderledes end eksisterende metoder?

Fortolkelig concept bottleneck-arkitektur. I modsætning til de fleste "black box"-deep learning-modeller bruger COMPASS en concept bottleneck-arkitektur: den oversætter først de rå gen-data til 44 overordnede, menneskeligt fortolkelige immunkoncepter og bruger derefter disse koncepter til at lave den endelige forudsigelse ^PP. Det betyder, at klinikere og forskere kan se hvorfor en forudsigelse blev lavet – f.eks. "denne patient forventes at respondere, fordi de har høj CD8⁺ T-celle-infiltration og kraftig IFN-γ-vej-aktivering."

Generaliserbarhed på tværs af kræfttyper via transfer learning. Mange eksisterende ICI-forudsigelsesmodeller er trænet på en enkelt kræfttype eller en lille kohorte, hvilket begrænser deres generaliserbarhed. COMPASS er præ-trænet på 33 kræfttyper og finjusteret på tværs af forskellige kliniske kohorter, hvilket gør den i stand til at generalisere på tværs af forskellige kræftformer og behandlingsregimer – endda til kræfttyper og ICI-lægemidler, den ikke er blevet finjusteret på ^PP.

Overgår standardbiomarkører. Ifølge preprinteren var COMPASS's forudsigelser markant mere præcise end PD-L1-ekspression og tumor mutationsbyrde (TMB) – de to mest udbredte kliniske biomarkører – når det gjaldt at forudsige overlevelse. I et fase II-studie af blærekræft opnåede COMPASS en hazard ratio på 4,7 (p < 0,0001) for overlevelsesstratifisering, hvilket er væsentligt bedre end PD-L1 ^P.

Mekanistisk fortolkning. Gennem SHAP-analyse af de 44 koncept-scores kan COMPASS identificere, hvilken immunbiologi der driver respons eller resistens hos den enkelte patient og på tværs af kræfttyper – og dermed give indsigt i resistensmekanismer ^P.

Potentielle kliniske implikationer

• Bedre patientudvælgelse til ICI-behandling. COMPASS kan hjælpe med at identificere, hvilke patienter der med størst sandsynlighed vil have gavn af immunterapi, så man skåner non-respondere for ineffektiv behandling og unødvendige bivirkninger ^PP.

• Optimering af kliniske forsøg. Modellen kan understøtte design af kliniske forsøg ved at muliggøre mere præcis kohorteudvælgelse, hvilket potentielt kan reducere forsøgets størrelse og fremskynde lægemiddeludviklingen ^P.

• Indsigt i resistensmekanismer. Ved at afsløre, hvilke immunveje der driver manglende respons hos specifikke patienter eller kræfttyper, kan COMPASS informere kombinationsbehandlingsstrategier og identificere nye resistensmekanismer ^P.

• Tilgængelig som offentligt værktøj. En webbaseret MCP-server til at køre COMPASS-forudsigelser hostes af Zitnik Lab på Harvard, og koden samt de præ-trænede modeller er offentligt tilgængelige på GitHub og på immuno-compass.com ^PPP.

Begrænsninger, der skal nævnes

COMPASS-preprinteren (offentliggjort maj 2025 på medRxiv) har endnu ikke gennemgået formel peer review, selvom den er publiceret i PMC som et NIH-finansieret preprint ^P. Modellen kræver bulk RNA-seq-data som input, hvilket endnu ikke er en del af den rutinemæssige kliniske arbejdsgang for alle kræftpatienter. Derudover er der endnu ikke offentliggjort uafhængige, prospektive kliniske valideringsstudier.