Jak laboratoře HIVE od Vivodyne řeší nedostatek lidských biologických dat

Hlavní teze společnosti Vivodyne zní: problém AI při hledání nových léků není nejdříve v modelech, ale v datech. Umělá inteligence dokáže rychle navrhovat biologické cíle, molekuly i experimenty. Její předpovědi však zůstávají omezené, pokud vycházejí převážně z údajů o zvířatech, izolovaných buňkách, proteinech nebo pouhých pozorovaných souvislostech — místo z měření toho, jak na zásah reaguje složitá lidská tkáň. Generální ředitel Vivodyne Andrei Georgescu uvedl, že současné léky navržené pomocí AI zatím nejsou výrazně lepší než léky navržené lidmi, protože modelům chybí dostatek relevantních laboratorních dat. 25

Odpovědí firmy je platforma HIVE: modulární autonomní laboratoř, která ve velkém pěstuje lidské tkáně, podává jim léčiva, sleduje jejich reakce a výsledky analyzuje.

Úzké hrdlo: samotná korelace nestačí

Model pro vývoj léčiv může odhalit souvislost mezi určitým biologickým znakem a průběhem nemoci. To ale ještě neznamená, že dokáže spolehlivě říct, co se stane, když daný systém změní konkrétní lék, v určité dávce a v konkrétním typu tkáně.

Vivodyne se proto zaměřuje na perturbaci, tedy záměrnou změnu podmínek a měření následné reakce tkáně. V pojetí společnosti může takový experiment vytvořit pro vývoj léků užitečnější vztah: pokud se podá léčba X v dávce Y, tkáň Z se měřitelným způsobem změní. Platforma tento přístup popisuje jako získávání dat o buněčné kauzalitě prostřednictvím kontrolovaných experimentů na lidských tkáních. 2

Rozdíl je důležitý. Model natrénovaný na neúplné nebo biologicky špatně odpovídající sadě dat může vytvářet velmi sebejisté předpovědi, které se u pacientů nepotvrdí. Vivodyne netvrdí, že větší modely nemají smysl. Její argument je spíše takový, že rozšiřování modelů bez současného zvyšování kvality a relevance experimentálních dat může přinášet jen omezený pokrok. 1725

Jak HIVE funguje

HIVE kombinuje robotiku, mikrofluidiku, tkáňové inženýrství, automatizované dávkování a biologická měření. Vivodyne uvádí, že systém dokáže pěstovat 20 typů lidských tkání, následně jim podávat léčiva nebo jiné zásahy a v čase sledovat výsledné změny. 117

Základem platformy jsou takzvané TissueDisks. Ty podle společnosti umožňují paralelně kultivovat a dávkovat stovky nezávislých lidských tkání. Každý tkáňový model obsahuje přibližně 200 000 až 500 000 buněk a může zahrnovat perfuzované, tkáňově specifické trojrozměrné cévní sítě, které napodobují realističtější transport léčiva. 24

Pracovní postup má být iterativní:

1. Vypěstovat standardizované modely lidských tkání.
2. Aplikovat lék, konkrétní dávku, genetickou změnu nebo kombinaci zásahů.
3. Změřit molekulární, buněčné a funkční reakce.
4. Výsledky využít při analýze a při návrhu další série experimentů.

Laboratoř se tak mění z kolekce izolovaných testů na systém pro produkci biologických dat. Výsledkem není jen informace o tom, zda tkáň přežila. Může ukázat také jak se změnila, kdy ke změně došlo, které buňky byly zasaženy a jak různé dávky nebo kombinace léčiv výsledek ovlivnily.

Proč mohou zvířecí modely a izolované buňky selhávat

Zvířecí modely zůstávají užitečné při zkoumání účinků na celý organismus. Biologie, která funguje u zvířete, se ale nemusí chovat stejně u člověka. Rozdíly mezi druhy mohou ovlivnit metabolismus léčiva, toxicitu, imunitní reakce, mechanismy nemoci i vztahy mezi více tkáněmi.

Testy jednotlivých buněk a proteinů zase poskytují cenné detaily, ale odstraňují velkou část mnohobuněčné struktury a fyziologického kontextu, které určují účinek léku.

Tento nesoulad pomáhá vysvětlit, proč mohou slibné kandidátní léky selhat až při vývoji pro člověka. Vivodyne chce doplnit lidská tkáňová data už v ranější fázi vývoje, aby se některé problémy s účinností nebo bezpečností odhalily ještě před nákladným klinickým testováním. 113

Laboratorně vypěstovaná tkáň však není celý lidský organismus. Nemusí plně zachytit farmakokinetiku v těle, komunikaci mezi orgány, dlouhodobé účinky na imunitní systém, rozdíly mezi pacienty ani všechny charakteristiky konkrétní nemoci. Tyto modely je proto vhodnější vnímat jako možný most mezi zjednodušenými laboratorními testy a klinickým výzkumem — nikoli jako náhradu klinických studií.

Jaké výsledky Vivodyne dosud uvádí

Vivodyne zveřejnila výsledky testování 20 chemoterapeutik na několika typech tkáňových modelů. Společnost tvrdí, že její jaterní model předpověděl toxicitu léčiv u lidí s přesností 94 %, model dýchacích cest se shodoval s chováním lidské tkáně v 96 % případů a model kostní dřeně dosáhl v dané testovací sadě 100% shody. 17

Tato čísla mohou být významná, je však nutné číst je s rezervou. Dostupné podklady je označují za výsledky uváděné samotnou firmou. Nepotvrzují rozsáhlou, nezávisle zopakovanou a odborně recenzovanou validaci napříč mnoha třídami léčiv. Také neukazují, že by předpovědi HIVE v prospektivním srovnání s tradičními předklinickými programy zvyšovaly podíl léků, které uspějí při schvalování.

Vivodyne rovněž oznámila provoz s 12 laboratořemi HIVE a roční kapacitou 3,1 milionu kontrolovaných experimentů na živých lidských tkáních. Jde o tvrzení týkající se kapacity platformy; samo o sobě není důkazem, že výsledná data spolehlivě předpovídají klinické výsledky. 37

Financování a obchodní zázemí

Společnost v roce 2023 oznámila celkové počáteční financování ve výši 38 milionů dolarů. Kolo vedla společnost Khosla Ventures a zúčastnily se ho také Kairos Ventures, CS Ventures, MBX Capital a Bison Ventures. 9 Později Vivodyne zveřejnila další investici ve výši 40 milionů dolarů na rozšíření infrastruktury pro robotické testování lidských tkání řízené AI. 7

Financování podporuje strategii, v níž je experimentální biologie chápána jako infrastruktura pro AI: nejprve vytvořit rozsáhlé a standardizované datové sady a poté je využít ke zlepšení předpovědí účinku léčiv a k výběru dalších experimentů.

Co by se mohlo změnit v klinických studiích

Pokud se v nezávislých prospektivních studiích prokáže, že je platforma skutečně prediktivní, mohla by vývoj léků ovlivnit třemi hlavními způsoby.

Dřívější odhalení neúspěchu

Kandidáti s nízkou účinností nebo nepřijatelnou toxicitou by mohli být vyřazeni dříve, než se dostanou k pacientům. Nezabránilo by to všem neúspěchům v klinickém vývoji, mohlo by to však omezit počet kandidátů s nedostatečnými důkazy, které do studií vstupují.

Lepší výběr kandidáta a dávky

Testování více dávek a různých tkáňových kontextů může výzkumníkům pomoci určit, které látky stojí za další vývoj a které dávkovací rozsahy má smysl ověřit v klinické studii. Vivodyne svou platformu představuje jako nástroj využitelný od objevování léčiv přes hodnocení ADME a toxicity až po plánování klinických studií. 13

Informativnější modely AI

Opakované experimenty založené na zásahu a následné reakci by mohly AI dodat tréninková data, která propojí konkrétní léčbu s biologickým výsledkem na úrovni tkáně. Vivodyne doufá, že tím postupně vytvoří širší výpočetní model — takzvaný „world model“ — lidské biologie. 8

To vše ale závisí na kvalitě, reprodukovatelnosti, rozmanitosti a externím ověření dat. Více experimentů automaticky neznamená lepší výsledek, pokud tkáňové modely nereprezentují relevantní skupiny pacientů nebo pokud měření nepředpovídají, co se stane u lidí.

Proč jsou důležité kombinace léčiv

Kombinované terapie vyžadují zkoumat více proměnných najednou: dvojice léčiv, dávky, pořadí podání, načasování i konkrétní tkáňový kontext. Platforma s lidskými tkáněmi by mohla usnadnit systematické testování těchto kombinací, hledání synergických účinků i odhalování toxicity ještě před vystavením pacientů.

To může být obzvlášť užitečné u nemocí, při nichž jeden lék zasahuje pouze část složité biologické dráhy. Stejná výhrada však platí i zde: tkáňové experimenty mohou odhalit interakce v rámci modelované biologie, zatímco klinický výsledek závisí také na vstřebávání, distribuci a metabolismu léčiva, účincích imunitního systému, komunikaci mezi orgány a rozdílech mezi jednotlivými pacienty.

Závěr

Vivodyne sází na to, že další významný posun ve vývoji léků pomocí AI nepřinese pouze větší algoritmus, ale především lepší experimentální základ. Platforma HIVE má tento základ vytvořit prostřednictvím kontrolovaných, vysoce objemových experimentů na 20 typech laboratorně vypěstovaných lidských tkání a převádět jejich výsledky do strukturovaných biologických dat. 117

Přístup reaguje na skutečnou slabinu předklinického vývoje: modely trénované nebo testované na zjednodušených systémech nemusí spolehlivě předpovídat, co se stane v lidském těle. První výsledky a deklarovaný rozsah provozu Vivodyne jsou pozoruhodné, zatím však jde o důkazy uváděné společností. Rozhodující bude, zda nezávisle ověřené předpovědi HIVE zlepší výběr kandidátních léčiv, sníží počet klinických selhání a povedou k AI modelům, které se uplatní i mimo tkáně a léčiva použitá při jejich trénování.