Co ukázala studie COMPARE o CAR-T terapii u revmatoidní artritidy, která nereaguje na léčbu

Výsledky první fáze studie COMPARE přinášejí povzbudivý, ale velmi časný signál pro využití CAR-T terapie u těžké revmatoidní artritidy (RA). Šest dospělých pacientů s aktivní ACPA-pozitivní nemocí, která nereagovala na několik biologických či cílených léčiv, podstoupilo lymfodepleční chemoterapii a následně jedinou infuzi mivocabtagene autoleucel — tedy miv-celu, známého také jako KYV-101. Aktivita nemoci výrazně klesla u všech šesti účastníků a tři z nich na konci sledovaného období nepotřebovali žádnou léčbu RA. 1

Jde o klinicky zajímavý výsledek, protože účastníci patřili k pacientům s mimořádně obtížně léčitelnou nemocí. Studie však neprokazuje, že je miv-cel léčbou vedoucí k vyléčení, že je bezpečnější než současné možnosti nebo že může nahradit standardní depleci B-lymfocytů.

Jak by mohl fungovat „reset“ imunity

Miv-cel je autologní, plně humánní CAR-T terapie namířená proti molekule CD19, která se nachází na B-lymfocytech. Smyslem léčby je odstranit nemocí relevantní B-lymfocyty důkladněji než při běžné depleci B-buněk a následně umožnit obnovu imunitního systému.

U sledované skupiny došlo po léčbě k hlubokému úbytku B-lymfocytů v periferní krvi. Když se začaly vracet, tvořily je převážně naivní B-lymfocyty, nikoli jednoduše stejná populace jako před léčbou. Výzkumníci tento vzorec považují za slučitelný s takzvaným resetem imunity: škodlivé B-lymfocyty mohou být odstraněny a následně nahrazeny méně diferencovanými buňkami. 35

Biologický mechanismus podporují také výsledky týkající se autoprotilátek. Hladiny ACPA — protilátek proti citrulinovaným proteinům — i jednotlivých typů revmatoidního faktoru výrazně klesly. V aktualizovaném hodnocení činilo mediánové snížení více než 90 % a u čtyř účastníků přetrvávala normalizace ACPA. 335 To odpovídá útlumu aktivity spojené s tvorbou autoprotilátek, zatím ale není prokázáno, že jejich vymizení spolehlivě předpovídá trvalou klinickou remisi.

Co se stalo s aktivitou artritidy a užíváním léků?

U všech šesti pacientů se aktivita RA výrazně snížila. Měli méně bolestivých a oteklých kloubů i méně známek kloubního zánětu. 136 Aktualizované údaje popisují také odpověď ACR70 u 66,6 % pacientů do 36. týdne. Toto procento však představuje pouze čtyři ze šesti účastníků a nelze je považovat za definitivní míru účinnosti pro širší populaci pacientů s RA. 836

Tři pacienti byli na konci sledování bez léků na RA. 1 Tento výsledek podporuje myšlenku jednorázové léčby, která by mohla vést k dlouhodobému útlumu nemoci. Studie ale byla malá, otevřená a bez kontrolní skupiny. Nelze proto oddělit účinek lymfodeplece, samotných CAR-T buněk, změn v podpůrné léčbě a přirozeného kolísání těžké RA.

Odpověď navíc nemusela být u všech stejná ani trvalá. Delší sledování musí ukázat, jak často se nemoc vrací, zda způsob obnovy B-lymfocytů předpovídá relaps a zda lze pacienty s návratem nemoci bezpečně znovu léčit.

Bezpečnost vypadala příznivě, důkazy jsou ale neúplné

V této šestičlenné skupině byly časné bezpečnostní výsledky příznivé. Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) se objevil, ale pouze v mírné až střední podobě; podle jednoho z hodnocení šlo o čtyři případy 1. stupně a dva případy 2. stupně. 5 V časných datech nebyl zaznamenán těžký CRS ani syndrom neurotoxicity spojený s imunitními efektorovými buňkami (ICANS). 338

To je uklidňující, nikoli definitivní. Šest pacientů je příliš malý počet na určení rizika vzácných, ale závažných komplikací. Pokud se u šesti lidí neobjeví těžký CRS, pozorovaná míra je nulová, skutečné riziko ve větší populaci však může být stále klinicky významné. Malá kohorta také nedokáže spolehlivě popsat pozdní riziko infekcí, dlouhodobý úbytek B-lymfocytů, nízkou hladinu imunoglobulinů, oslabenou odpověď na očkování ani další pozdní účinky. Studie CAR-T terapií obecně upozorňují, že infekce patří mezi důležité komplikace po léčbě. 21

Dlouhodobý úbytek B-lymfocytů by mohl vést k hypogamaglobulinemii, horší odpovědi na vakcíny a delšímu období zvýšené náchylnosti k infekcím. Tyto otázky vyžadují delší sledování hladin imunoglobulinů, infekcí, obnovy B-lymfocytů i případné opakované léčby.

Proč je klíčovým srovnáním rituximab

Další fáze studie COMPARE má porovnat miv-cel s rituximabem, zavedenou léčbou namířenou proti CD20, která rovněž vyčerpává B-lymfocyty. Studie nebude sledovat pouze klinickou aktivitu RA, ale také hloubku, složení a trvání úbytku a následné obnovy B-lymfocytů. 715

Toto srovnání je důležité, protože rituximab už představuje relevantní měřítko pro ACPA-pozitivní RA. Dosavadní údaje ukazují, že séropozitivní pacienti včetně pacientů s ACPA-pozitivní nemocí obvykle reagují na rituximab lépe než pacienti bez těchto autoprotilátek. 2931

Zásadní otázkou proto bude, zda může CAR-T terapie zaměřená na CD19 vyvolat hlubší nebo trvalejší remisi než léčba anti-CD20 a zda dokáže výrazněji snížit autoprotilátky spojené s nemocí. Registrovaná studie výslovně sleduje také sérokonverzi ACPA, definovanou jako pokles hladiny ACPA pod 20 mU/ml v 16. týdnu. 32

Může sérokonverze ACPA podpořit zrychlené schválení?

Zatím ne. Sérokonverze ACPA by se mohla stát užitečným biomarkerem, pokud budoucí studie prokážou její konzistentní souvislost s významným a trvalým zlepšením zdravotního stavu pacientů s RA. Samotný biomarker z malé studie v rané fázi by však nestačil k uznání náhradního ukazatele americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) ani k odůvodnění zrychleného schválení.

COMPARE tak podporuje další testování miv-celu jako možné jednorázové léčby založené na „resetu“ B-lymfocytů u výjimečně rezistentní ACPA-pozitivní RA. Nejpřesnější závěr je užší: u šesti pacientů se objevil povzbudivý klinický i imunologický signál, zatímco nejdůležitější otázky pro pacienty — délka účinku, přínos ve srovnání s rituximabem, dlouhodobá bezpečnost imunitního systému a výběr pacientů s nejvyšší šancí na odpověď — zůstávají otevřené.