BACH2–NRF2 by mohl pomoci znovu aktivovat fetální hemoglobin

Fetální hemoglobin (HbF) je forma hemoglobinu, kterou po narození obvykle postupně nahrazuje hemoglobin dospělý. Výzkumníci z Boston Children’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute a Broad Institute popsali další možnou dráhu regulující HbF: osu BACH2–NRF2. Objev otevírá nový směr výzkumu srpkovité anémie a beta-talasemie, ale zatím neukazuje, že by léčba založená na této dráze byla u pacientů bezpečná nebo účinná.49

Jak vědci na dráhu přišli

Výzkumný tým hledal v genetických datech souvislosti mezi dědičnými variantami a hladinou HbF. Do analýzy zahrnul 28 279 lidí různého genetického původu. Studie popsala 91 statisticky nezávislých asociací ve 12 oblastech genomu a jako možný regulátor HbF vytipovala gen BACH2.

Jedna varianta spojená s vyšší hladinou HbF souvisela s nižší expresí BACH2. To nabídlo ověřitelnou hypotézu: pokud BACH2 běžně tvorbu HbF brzdí, jeho potlačení by mohlo hladinu HbF zvýšit. Následné experimenty, při nichž vědci do funkce BACH2 zasahovali, podpořily jeho roli a posunuly poznatky za hranici pouhé statistické souvislosti.

Jak by mohla osa BACH2–NRF2 fungovat

Navržený model předpokládá, že BACH2 tlumí aktivitu genů kódujících gama-globinové řetězce fetálního hemoglobinu. Když aktivita BACH2 poklesne, NRF2 se ve větší míře váže na chromatin a může podpořit zapnutí genů potřebných k tvorbě HbF.

Tento mechanismus by mohl vysvětlovat, jak dědičné rozdíly ovlivňující BACH2 mění hladinu HbF. Dostupné zdroje dokládají genetickou souvislost i navržené fungování dráhy. Neposkytují však dost podrobností k závěru, že by byla ověřena jako léčebný zásah u lidí.

Proč by to mohlo být důležité

HbF je zdravá forma hemoglobinu, která nesrpkovatí. Zvýšit jeho hladinu je proto jedním z léčebných cílů u srpkovité anémie a beta-talasemie, při nichž jsou postiženy geny pro dospělý hemoglobin.34 Některé genové terapie obnovují tvorbu HbF zásahem do dráhy BCL11A. Osa BACH2–NRF2 podle dosavadních poznatků reguluje HbF nezávisle na BCL11A.49

BACH2–NRF2 tak představuje možný další směr výzkumu: jednou by mohl nabídnout alternativní způsob, jak tvorbu HbF zvýšit, nebo být zkoumán vedle přístupů zaměřených na BCL11A. Zatím ale není prokázáno, že kombinace obou přístupů přinese lepší výsledky, ani že zásah do BACH2 bude bezpečný pro krvetvorné kmenové buňky.89

Co je ještě potřeba zjistit

Než bude možné uvažovat o BACH2–NRF2 jako o léčebné strategii, bude třeba ověřit, zda lze její účinek vyvolat spolehlivě a dlouhodobě, jak zásah ovlivní funkci krvetvorných kmenových buněk a zda je bezpečný. Dosavadní výsledky ukazují biologicky zajímavý směr, nikoli doporučení pro pacienty ani důkaz klinického přínosu.8