Osm genetických stop může pomoci odhalit agresivní rakovinu prostaty

Místo hledání jen jednotlivých genů spojených s nádorem se výzkumníci zaměřili na stopy, které v celém genomu zanechávají procesy poškozující DNA. Mezinárodní studie sekvenování rakoviny prostaty tak popsala osm opakujících se vzorců, jež dohromady vysvětlují asi 85 % zkoumaných případů. Čtyři z nich byly spojeny s agresivnějšími nádory, u nichž je vyšší pravděpodobnost šíření mimo prostatu. 1011

To by v budoucnu mohlo pomoci s jednou z nejtěžších otázek péče o rakovinu prostaty: které nádory lze bezpečně aktivně sledovat a které vyžadují včasnější či intenzivnější léčbu. Nejde však o hotový diagnostický test ani o důvod měnit současnou léčbu.

Co představuje osm genomových signatur

Vědci přečetli kompletní genom 959 nádorů prostaty od mužů ze sedmi zemí. Do analýzy zahrnuli několik typů genomových změn: bodové mutace, malé vložené či chybějící úseky DNA, rozsáhlejší přestavby DNA a změny počtu kopií DNA. 10

Tento souhrnný přístup odhalil osm hlavních mutačních procesů. Nejde o osm navzájem oddělených typů rakoviny prostaty: jeden nádor může nést kombinaci více procesů a jejich podíl se mezi pacienty liší. Mutační signatury jsou charakteristické vzorce v genomu, které mohou odrážet poškození DNA i mechanismy její opravy a replikace. 16

Velká část poškození DNA ve studii souvisela s poruchami buněčných systémů, které DNA kopírují, opravují nebo reagují na androgenní hormonální signalizaci typickou pro tkáň prostaty. 10

Čtyři signatury souvisejí s rizikem metastáz

Čtyři z osmi integrovaných signatur byly spojeny s agresivnějším onemocněním a vyšší pravděpodobností, že se nádor rozšíří za prostatu. 911

Rakovina prostaty má velmi rozdílný průběh. Některé nádory rostou pomalu a mohou být vhodné k aktivnímu sledování, jiné potřebují dřívější nebo intenzivnější zásah. Profil signatur napříč genomem by jednou mohl doplnit zavedené klinické hodnocení o biologickou informaci a lépe rozlišit méně rizikové nádory od těch s vyšším metastatickým potenciálem.

Dosavadní výsledky ale ukazují příležitost pro zpřesnění odhadu rizika, nikoli náhradu diagnostiky, určení stadia nebo současných klinických postupů. Spolehlivost signatur musí nejprve potvrdit další skupiny pacientů i studie v reálném rozhodování o péči.

Překvapivě velkou roli hrají chyby při kopírování DNA

Jedním z výrazných zjištění je podstatný příspěvek chyb při replikaci DNA, tedy při jejím kopírování před dělením buněk. Procesy spojené s replikací přispěly přibližně k jedné třetině nádorů, což je větší podíl, než by se čekalo ve srovnání s častěji zmiňovanými vnějšími mutageny. 10

Výsledek podporuje širší pohled na vznik rakoviny prostaty: významná část genomového poškození může vycházet z vnitřních selhání mechanismů, které DNA kopírují a chrání, nikoli z jediného vnějšího vlivu. V genomice nádorů je dobře doloženo, že každý mutační proces může v nádorové DNA zanechat vlastní charakteristický vzorec. 16

Věk, původ a individuální riziko

Studie zaznamenala rozdíly ve vzorcích signatur podle charakteristik pacientů, včetně věku a původu. Taková pozorování mohou vědcům pomoci pochopit biologické rozdíly mezi populacemi a připravovat reprezentativnější genomické studie.

Nelze je ale chápat jako jednoznačnou předpověď pro konkrétního člověka. Dřívější výzkum popsal molekulární podtypy rakoviny prostaty častější v afrických populacích; některé byly spojeny s horšími výsledky. Tyto poznatky jsou však odlišné od nového modelu osmi signatur.

Bezprostředním důsledkem je potřeba ověřovat výsledky v populačně rozmanitých souborech, zvlášť před případným využitím nástroje pro hodnocení rizika napříč různými skupinami pacientů.

Mohly by signatury pomáhat volit léčbu?

Genomové signatury by jednou nemusely sloužit jen k odhadu prognózy. Studie přinesla předběžný náznak, že jeden aktivní mutační proces by mohl souviset s rozdílnou odpovědí na chemoterapii a hormonální léčbu zaměřenou na androgenní signalizaci.

Pokud by profil poškození DNA dokázal předpovídat, která léčba má větší šanci zabrat, lékaři by mohli lépe přizpůsobit péči konkrétnímu nádoru a vyhnout se neúčinné terapii. Pozorování o odpovědi na léčbu však bylo retrospektivní a vycházelo z malé skupiny pacientů. Je to proto podnět pro další výzkum, nikoli podklad pro dnešní volbu mezi taxanovou chemoterapií a hormonální léčbou.

Proč je klíčové sekvenování celého genomu

Běžné testování nádorů často hledá vybrané mutace nebo omezený počet biomarkerů. Nový přístup využívá sekvenování celého genomu, aby zachytil více forem genomového poškození najednou a vyhodnotil jejich společné vzorce.

Analýzy celých genomů již ukázaly, že mutační procesy lze rozložit na signatury spojené s různými mechanismy poškození, oprav a replikace DNA. 16 Uplatnění tohoto principu u rakoviny prostaty by mohlo zvýšit informační hodnotu sekvenačních dat, pokud se podaří postup standardizovat, zajistit jeho opakovatelnost a zavést jej prakticky do klinických laboratoří.

Co musí před zavedením do praxe následovat

Výsledky jsou slibné, ale nepředstavují test připravený pro rutinní diagnostiku ani pro výběr léčby. Ještě je třeba:

• Nezávislé potvrzení: Osm signatur i jejich vztah k riziku metastáz musí potvrdit další, populačně rozmanité soubory pacientů.
• Standardizovaný test: Je nutná opakovatelná metoda poskytující srovnatelné výsledky mezi laboratořemi a zdravotnickými systémy.
• Prospektivní klinické studie: Rozhodující bude ověřit, zda rozhodování podle signatur skutečně zlepší výběr léčby, omezí zbytečnou terapii nebo zlepší výsledky pacientů.
• Pečlivé ověření napříč populacemi: Studie musí být dostatečně reprezentativní, aby ukázaly, jak přesnost metody ovlivňují věk, původ a další charakteristiky pacientů.

Prozatím studie nabízí podrobnější biologickou mapu rakoviny prostaty. Jejím hlavním přínosem je zjištění, že poměr procesů poškozujících DNA v genomu nádoru může nést informaci o jeho budoucím chování — a jednou tak pomoci rozlišit nádory s nižším rizikem od těch, které vyžadují časnější a individualizovanou léčbu. 1011