Po průlomu u melanomu rozšiřuje Moderna onkologický program mRNA

Pozitivní výsledek studie fáze 3 s intismeran autogene – známým také jako V940 nebo mRNA-4157 – je pro Modernu a Merck významným klinickým důkazem, že personalizovaná mRNA léčba může v onkologii fungovat. Ve studii INTerpath-001 kombinace intismeran autogene a pembrolizumabu (Keytruda) splnila primární cíl, tedy přežití bez návratu nemoci, i klíčový sekundární cíl, přežití bez vzdálených metastáz. Studie zahrnula 1 137 pacientů s melanomem stadia IIB až IV, který byl kompletně chirurgicky odstraněn.

Nejde však o hotovou, schválenou „vakcínu proti rakovině“. Výsledek se týká kombinace s Keytrudou v konkrétní situaci po operaci melanomu. Sám o sobě nedokazuje účinnost intismeranu bez imunoterapie ani účinnost u metastatického onemocnění, rakoviny plic či jiných typů nádorů. Pro posouzení klinického přínosu a případné registrační cesty budou důležité úplné údaje o účinnosti, bezpečnosti i dlouhodobém přežití.

Tři směry, kterými Moderna rozšiřuje program

1. Personalizovaná léčba neoantigeny

Intismeran autogene se navrhuje podle mutací v nádoru konkrétního pacienta. Cílem je naučit imunitní systém rozpoznávat takzvané neoantigeny – cíle vzniklé právě těmito nádorově specifickými mutacemi. Keytruda současně blokuje PD-1, tedy jeden z mechanismů, jímž se nádor dokáže imunitní odpovědi vyhnout.

Moderna a Merck nyní mají devět studií fáze 2 a 3, které hodnotí intismeran autogene s Keytrudou u několika nádorových diagnóz. Patří mezi ně melanom, nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), rakovina močového měchýře a karcinom ledviny. Klíčovou otázkou je, zda personalizovaná vakcína dokáže přidat přínos tam, kde se již používají inhibitory kontrolních bodů imunity, a pro které skupiny pacientů bude přínos největší.

2. Škálovatelnější varianta: mRNA-4359

Personalizace má biologickou logiku, ale také vysoké nároky: je nutné odebrat vzorek nádoru, sekvenovat jej, individuálně navrhnout léčbu a následně ji vyrobit pro daného pacienta. Kandidát mRNA-4359 volí jiný přístup.

Jde o zkoumanou, nepersonalizovanou mRNA terapii proti nádorovým antigenům, která kóduje antigeny PD-L1 a IDO1. Má vyvolat odpověď T-lymfocytů proti buňkám, jež tyto cíle exprimují; oba jsou spojovány s imunosupresivním prostředím nádoru. 310

mRNA-4359 by tak teoreticky mohla být použitelná ve větší skupině pacientů než léčba vyráběná na míru. V melanomu a NSCLC je ve fázi 2, a to jak v kombinaci s Keytrudou, tak samostatně. 45

První signály zatím nelze považovat za definitivní důkaz přínosu. Moderna ve studii fáze 1/2 u melanomu uvedla 24% objektivní četnost odpovědí a 60% kontrolu onemocnění u hodnotitelných pacientů léčených kombinací mRNA-4359 a pembrolizumabu. Jde o časná data, která neprokazují srovnávací výhodu proti jiným možnostem léčby. 913 Kandidát zůstává neschválený a experimentální. 3

3. mRNA pro CAR-T vytvořené přímo v těle

Třetí oblastí je výzkum in-vivo CAR-T s programem mRNA-6007. Klasická CAR-T léčba obvykle vyžaduje odebrání pacientových T-lymfocytů, jejich genetickou úpravu a namnožení mimo tělo a následné podání zpět pacientovi. Tento postup je logisticky i výrobně složitý a časově náročný.

mRNA-6007 využívá lipidové nanočástice k doručení mRNA imunitním buňkám přímo v organismu. Buňky pak mohou přechodně vytvářet receptor podobný CAR. Program cílí na CD7 a Moderna jej představila pro autoimunitní onemocnění, kde má vést k odstranění chorobných B-lymfocytů. 6

Pro onkologii tedy zatím nepředstavuje klinický důkaz, ale spíše technologickou možnost. Pokud by se podařilo prokázat bezpečné, přesné a dostatečně trvalé doručení in vivo, mohla by tato metoda jednou vytvořit aktivitu geneticky upravených imunitních buněk bez úplného procesu zpracování buněk mimo tělo. To ale bude vyžadovat rozsáhlé vědecké i klinické ověření.

Co výsledek u melanomu znamená pro celý obor

INTerpath-001 je významný zejména proto, že jde o první pozitivní výsledek fáze 3 pro individualizovanou neoantigenní terapii i mRNA léčbu rakoviny v tomto kontextu. Podporuje základní předpoklad, že mRNA lze využít k nasměrování protinádorové imunitní odpovědi, obzvlášť při spojení s blokádou imunitních kontrolních bodů.

Neznamená to ale, že všechny mRNA onkologické projekty představují stejnou sázku.

• Rozhodují biologie nádoru a volba antigenu. Personalizované neoantigeny, společné nádorové antigeny, způsob doručení, stadium nemoci i kombinované léky se mezi programy podstatně liší.
• Většina studií je stále na začátku. Přehledy uvádějí více než 120 probíhajících klinických studií RNA vakcín proti rakovině, ale velká část je ve fázi 1 nebo 2. 1817
• Úspěch není automaticky přenositelný. BioNTech ukončil studii střední fáze s vakcínou autogene cevumeran u kolorektálního karcinomu poté, co nezávislá komise vyhodnotila, že léčba pravděpodobně pacientům neprodlouží život. Nevyvrací to výsledek u melanomu; ukazuje to, proč je nutné hodnotit každý nádor i každou kombinaci zvlášť.

Kdy by se mohly terapie dostat k pacientům?

Obecný odhad, že mRNA vakcíny proti rakovině jsou vzdálené „10 až 15 let“, je příliš hrubý. Vedoucí program u melanomu už má pozitivní průběžná data z fáze 3 a při příznivých úplných výsledcích se může přiblížit regulačnímu hodnocení. Naproti tomu sdílené antigenní terapie i in-vivo CAR-T budou potřebovat výrazně více klinických důkazů.

V USA zatím pro běžné použití není schválena žádná mRNA vakcína proti rakovině. Americký National Cancer Institute upozorňuje, že léčebné mRNA vakcíny byly testovány u řady typů nádorů, často v kombinaci s imunoterapií, ale žádná dosud nezískala schválení FDA.

Shrnutí

Moderna staví onkologické portfolio na třech pilířích: personalizované neoantigenní léčbě vedené intismeran autogene, potenciálně lépe škálovatelném kandidátu mRNA-4359 se sdílenými antigeny a platformě in-vivo CAR-T zastoupené mRNA-6007. Průlom ve fázi 3 u melanomu je důležitý, protože poskytuje pozdní klinický důkaz pro první z těchto přístupů. Není to však konečný verdikt nad celou oblastí mRNA terapií rakoviny ani náhrada za úplná klinická data, která budou potřeba u melanomu i u každé další indikace.