Nádory mohou „vypínat“ T lymfocyty pomocí antioxidačního proteinu PRDX1

Imunoterapie nádorů se často spojuje hlavně s kontrolními body, jako jsou PD-1 a PD-L1. Nový výzkum však popisuje další možnou cestu, jíž se nádory vyhýbají imunitě: mohou změnit chemické prostředí ve svém bezprostředním okolí. Nádorové buňky podle něj uvolňují antioxidační protein peroxiredoxin-1 (PRDX1), který odstraňuje reaktivní formy kyslíku neboli ROS. Právě malé, přesně regulované množství ROS přitom T lymfocyty potřebují k aktivaci a zahájení útoku. Autoři tento mechanismus označují za možný redoxní kontrolní bod. 13

Nádor neblokuje jen buňku, ale i její aktivační signál

ROS nejsou pouze škodlivým vedlejším produktem buněčného metabolismu. Ve vysoké míře mohou buňky poškozovat, v nízkých a regulovaných koncentracích však slouží i jako součást buněčné signalizace v imunitě. Peroxiredoxiny jsou antioxidační enzymy, které rozkládají peroxid vodíku a pomáhají řídit redoxní rovnováhu — tedy rovnováhu mezi oxidačními a antioxidačními procesy. 17

Výzkumníci zkoumali intersticiální tekutinu nádoru, tedy tekutinu obklopující buňky uvnitř nádorové tkáně. Popsali prostředí bohaté na antioxidanty. PRDX1 uvolňovaný nádorem zde lokálně odstraňoval ROS, což snižovalo aktivaci, množení i efektorovou funkci T lymfocytů. Nádor tedy nemusí nutně přímo zablokovat každý jednotlivý T lymfocyt; může omezit chemický signál, který tyto buňky potřebují k „zapnutí“. 13

Tento princip se liší od blokády PD-1/PD-L1. Ta působí přes inhibiční signalizaci receptoru a ligandu, zatímco redoxní mechanismus mění místní chemické podmínky. Výsledek ale může být podobný: slabší protinádorová odpověď T lymfocytů. 413

Co ukázaly pokusy na myších

Klíčové důkazy jsou zatím předklinické. V popsaných experimentech vědci použili CRISPR/Cas9 k vytvoření nádorových buněk, které nedokázaly PRDX1 produkovat. V intersticiální tekutině těchto nádorů pak bylo méně PRDX1 a útlum T lymfocytů se zmírnil.

Nádory bez PRDX1 byly podle studie imunitním systémem lépe kontrolovány. V modelu melanomu došlo k odmítnutí nádorů postrádajících PRDX1; ztráta nádorového PRDX1 také způsobila, že některé dříve rezistentní nádory začaly odpovídat na imunoterapii kontrolních bodů. 13

Samostatná práce na myším modelu kolorektálního nádoru spojeného se zánětem rovněž zjistila, že vyřazení genu Prdx1 potlačilo vznik nádorů tlustého střeva. Nádory obsahovaly více CD4+ a CD8+ T lymfocytů a méně CD163+ nádorově asociovaných makrofágů, což odpovídá méně imunosupresivnímu prostředí. 2

Tyto výsledky podporují představu, že PRDX1 může přispívat k úniku nádoru před imunitou. Neprokazují však, že každý typ rakoviny závisí na vylučovaném PRDX1 ani že jeho blokování bude u lidí bezpečné a účinné.

Co naznačují lidská data

Důkazy z lidských nádorů jsou zatím podpůrné, nikoli klinicky potvrzující. U kolorektálního karcinomu byla vyšší exprese PRDX1 spojena s horší prognózou a nižší infiltrací T lymfocyty. 10

V práci zaměřené na hepatocelulární karcinom byla kolonizace nádoru bakteriemi spojena se zvýšenou expresí PRDX1, nižší cytotoxickou aktivitou CD8+ T lymfocytů a slabším účinkem blokády PD-1. Inhibice PRDX1 v modelu in vivo popsaný fenotyp rezistence zvrátila. 1

Takové souvislosti dělají z PRDX1 rozumného kandidáta pro další výzkum biomarkerů a léčebných cílů. Korelace v nádorových vzorcích ale sama o sobě nedokazuje, že sekrece PRDX1 je u konkrétního pacienta hlavní příčinou úniku nádoru před imunitou. Potřeba jsou prospektivní studie u pacientů, farmakologické testy i klinické studie.

Jaké léčebné možnosti by z toho mohly vzejít

Zjištění otevírají několik směrů, všechny však zůstávají experimentální:

• Neutralizace PRDX1 mimo nádorové buňky. Protilátka nebo jiná látka, která by zachytila extracelulární PRDX1, by teoreticky mohla zachovat ROS důležité pro aktivaci T lymfocytů v okolí nádoru.
• Selektivní potlačení PRDX1 přímo v nádorových buňkách. Cílený lékový nebo genetický přístup by mohl omezit imunosupresi, aniž by plošně narušil funkci PRDX1 ve zdravých tkáních.
• Kombinace s blokádou PD-1/PD-L1 nebo CTLA-4. Myší výsledky z ní činí logickou hypotézu zejména pro nádory, které odolávají běžným inhibitorům kontrolních bodů. 13
• Buněčná léčba odolnější vůči redoxnímu prostředí. TCR-T nebo CAR-T lymfocyty by v budoucnu mohly být upraveny tak, aby fungovaly i v antioxidačně bohatém prostředí nádoru. Jde o výzkumný směr, ne o zavedenou léčebnou strategii.

Zásadní problém bude selektivita. PRDX1 má důležité nitrobuněčné funkce při udržování redoxní rovnováhy. U myší s nedostatkem Prdx1 byly popsány zánětlivé projevy i porucha odstraňování červených krvinek. 3 Jeho biologická role navíc závisí na kontextu: dřívější práce ukázaly, že PRDX1 může za oxidačního stresu podporovat přežití a protinádorovou aktivitu přirozených zabíječských buněk, známých jako NK buňky. 7 Celkově působící inhibitor PRDX1 by proto mohl být toxický nebo oslabit žádoucí imunitní funkce.

Proč to komplikuje jednoduché tvrzení, že antioxidanty jsou vždy prospěšné

Model redoxního kontrolního bodu nabízí možné vysvětlení, proč plošné snižování oxidantů nemusí v onkologii spolehlivě pomáhat. Jestliže jsou mírné ROS signály nutné pro aktivaci T lymfocytů, široce působící antioxidanty v nádorovém prostředí by teoreticky mohly oslabit imunitní reakci a současně nádorovým buňkám usnadnit zvládání oxidačního stresu. 1317

Neznamená to, že všechny antioxidanty škodí nebo že by lidé s rakovinou měli na základě tohoto mechanismu samovolně měnit užívání doplňků. Účinek závisí na konkrétní látce, dávce, způsobu podání, načasování, typu nádoru i souběžné léčbě. Například přehled předklinických prací uvádí, že vysoké dávky vitaminu C u myší se syngenním lymfomem posílily účinek anti-PD-1 léčby a zlepšily některé parametry aktivity adoptivně přenesených CD8+ T lymfocytů. 5

Praktickým závěrem je tedy potřeba přesnosti, nikoli plošný zákaz: v nádorové imunitě automaticky neplatí ani „méně ROS je lépe“, ani „více ROS je lépe“.

Co z toho plyne nyní

PRDX1 vylučovaný nádorem může představovat nově rozpoznaný způsob chemického utlumení T lymfocytů: odstraní malé ROS signály nezbytné pro imunitní aktivaci. Výsledky z myších modelů z něj dělají slibný cíl pro kombinovanou imunoterapii a data z lidských nádorů dávají důvod k dalšímu zkoumání. 1013

V současnosti je ale PRDX1 především přesvědčivým předklinickým cílem, nikoli ověřeným terčem protinádorové léčby. Není to ani důvod měnit onkologickou terapii nebo užívání doplňků bez konzultace s onkologem.