Tři případy závažné imunitní toxicity zastavily část vývoje CAR-T terapií

Pozastavení studií neznamená, že se celý obor autoimunitních CAR-T terapií zastavil. Ukazuje však na vážný a zatím nedostatečně vysvětlený bezpečnostní signál, který obě společnosti potřebují důkladně prověřit.

Co se stalo u Novartisu a BMS

Novartis dočasně přerušil vývoj a nábor pacientů do několika autoimunitních studií rapcabtagene autoleucelu, známého také jako rap-cel nebo YTB323. Důvodem byly tři případy syndromu zvaného IEC-HS — imunitní efektorové buněčné hemofagocytární syndromové reakce. Případy se objevily napříč širším programem zaměřeným mimo jiné na lupus, systémovou sklerodermii, myasthenia gravis a roztroušenou sklerózu. Opatření se netýkalo onkologických studií rap-cel.

Bristol Myers Squibb (BMS) mezitím dobrovolně pozastavil zařazování nových pacientů do studií své autologní CD19 CAR-T terapie zola-cel. Při rutinním vyhodnocování bezpečnosti společnost zaznamenala nové přechodné a vratné zánětlivé příhody. V pozadí je také jeden dříve oznámený případ IEC-HS. Z veřejných informací zatím nelze určit, zda nové reakce představují stejný biologický problém jako IEC-HS, nebo oddělený a lépe zvládnutelný typ zánětu.

Co je IEC-HS a jak nebezpečný může být

IEC-HS je opožděná, nepřiměřená hyperzánětlivá reakce, která může souviset s aktivací makrofágů a syndromem aktivace makrofágů či hemofagocytární lymfohistiocytózou (HLH) po buněčné léčbě.

Projevovat se může například:

• přetrvávající horečkou,
• výrazně zvýšenou hladinou feritinu,
• poklesem počtu krvinek,
• poruchou jaterních funkcí,
• poruchami srážlivosti krve,
• a v nejzávažnějších případech selháním více orgánů.

Syndrom je považován za potenciálně smrtelný. U malých souborů pacientů v současných autoimunitních programech však nebylo veřejně stanoveno spolehlivé procento úmrtnosti. Klíčová je proto závažnost reakce a potřeba rychlé léčby — nikoli tvrzení, že v některém z těchto programů byla prokázána konkrétní úmrtnost.

Může za problém rychlejší výroba CAR-T buněk?

To je jedna z možných mechanistických hypotéz, nikoli potvrzený závěr.

Technologie T-Charge společnosti Novartis je navržena tak, aby omezila dlouhou kultivaci T-lymfocytů mimo tělo a zachovala méně diferencované, méně vyčerpané buňky. 4 Platforma NEX T od BMS sleduje podobný cíl: urychlit výrobu a vytvořit buněčný produkt s vyšší schopností množení.

Takto připravené buňky se po podání mohou v těle rychleji a výrazněji rozšířit. Větší expanze a delší přetrvávání CAR-T buněk může podpořit hlubší vyčerpání B-lymfocytů a účinnost léčby. Zároveň ale teoreticky může zesílit zánět řízený cytokiny. Žádná z obou společností dosud veřejně neprokázala, že T-Charge nebo NEX T způsobily případy IEC-HS. Souvislost proto zůstává předmětem analýzy.

Jaké jsou plány na další postup

Novartis prověřuje jednotlivé případy i souhrnná data o bezpečnosti, farmakokinetice a expanzi buněk. Cílem je určit možné rizikové faktory a případná opatření, která by umožnila studie znovu otevřít za upravených podmínek. Veřejně oznámené informace zatím neobsahují termín obnovení náboru.

BMS uvedl, že nové zánětlivé příhody byly přechodné a po léčbě odezněly, přesto nábor preventivně pozastavil, aby mohl vyhodnotit celý soubor dat. Rozhodnutí, zda jde o související spektrum toxicity, nebo o samostatný jev, zatím veřejně potvrzeno nebylo.

Jak si vedou konkurenční programy

Dostupné výsledky konkurenčních terapií působí povzbudivě, nelze z nich však vyvozovat přímé srovnání bezpečnosti.

U přípravku rese-cel společnosti Cabaletta Bio byly v dosavadních autoimunitních studiích většinou hlášeny žádné nebo jen mírné případy syndromu uvolnění cytokinů (CRS) a velmi nízký výskyt neurologické toxicity ICANS. Data podporovala také možnost podávání v ambulantním režimu. V časné kohortě bez předchozího lymfodeplečního přípravného režimu společnost neuvedla žádnou toxicitu limitující dávku ani ICANS; u jednoho pacienta se objevila přechodná CRS 1. stupně. 5911

Program zorpo-cel společnosti Miltenyi Biomedicine je podpořen publikovanou studií CASTLE, která popsala obecně přijatelný bezpečnostní profil. V první fázi studie se objevila jedna toxicita limitující dávku a nebyly zaznamenány případy CRS 3. nebo 4. stupně. 2

Ani u jednoho z těchto programů zatím veřejná data nevedla k obdobně širokému pozastavení náboru kvůli IEC-HS. To je příznivé, ale nejde o důkaz jednoznačné bezpečnostní výhody. Studie se liší počtem a charakteristikou pacientů, dávkováním, přípravným režimem, délkou sledování i výrobou buněk. Vzácné nežádoucí účinky se navíc mohou projevit až při větším počtu léčených pacientů.

Samostatný problém: dohoda BMS s Cellares

Ukončení spolupráce mezi BMS a společností Cellares nesouviselo s klinickou bezpečností zola-cel. Šlo o oddělený výrobní problém.

BMS ukončil dohodu v hodnotě až 380 milionů dolarů, která měla pomoci rozšířit výrobu schválené CAR-T terapie Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) v USA, Evropské unii a Japonsku. Společnost dospěla k závěru, že automatizovaná platforma Cell Shuttle od Cellares nedokáže splnit požadavky pro komerční výrobu přípravku Breyanzi ve velkém měřítku.

Nešlo tedy o oznámený bezpečnostní nález u pacientů léčených přípravkem Breyanzi, ale o problém vhodnosti výrobní platformy pro požadovanou úroveň škálování.