První skutečně kompletní genom kosmana odhalil nové geny spojené s Alzheimerovou chorobou

Genetické odchylky u kosmanů se navíc objevovaly ve stejných funkčních oblastech genů, které u lidí souvisejí s onemocněním. To posiluje význam kosmana jako modelového organismu pro výzkum neurodegenerativních chorob, i když samotné výsledky na zvířecím modelu automaticky neznamenají účinnou léčbu pro člověka .

Nové varianty genu PSEN1

Jedním z nejvýraznějších zjištění jsou dosud nepopsané varianty transkriptů genu PSEN1. Transkripty jsou RNA kopie genů, podle nichž buňky vytvářejí bílkoviny; různé varianty mohou vznikat například alternativním sestřihem RNA.

PSEN1 je nejčastější známý příčinný gen u časné familiární Alzheimerovy choroby a dosud u něj bylo popsáno více než 300 mutací . Nové varianty byly v dřívějších genomových sestavách s mezerami skryté. Jejich objev otevírá prostor pro zkoumání toho, zda alternativní sestřih ovlivňuje vznik a průběh neurodegenerace. Jaký konkrétní biologický význam tyto izoformy mají, však bude nutné teprve ověřit .

Nová kompletní reference také poskytuje přesnější základ pro práci s již existujícími geneticky upravenými kosmany. U těchto zvířat byly pomocí technologie CRISPR/Cas9 vytvořeny bodové mutace PSEN1 C410Y a A426P; jejich nositelé vykazovali časný nástup biomarkerů spojených s Alzheimerovou chorobou .

Kosmani si přeskupují ribozomální DNA

Kompletní genom umožnil odhalit i změny, které v neúplných sestavách nebylo možné spolehlivě zachytit. Vědci zjistili, že kosmani si mezi nepříbuznými chromozomy volně vyměňují úseky ribozomální DNA, známé jako rDNA. Jde o dynamický typ přeskupování, který dosud nebyl popsán .

Výzkum zároveň odhalil rozdíly v rozmístění rDNA mezi pohlavími. Tyto vzorce by bez genomu sestaveného od telomery k telomeře zůstaly pravděpodobně přehlédnuté .

T2T už není technologie jen pro výjimečné projekty

Označení T2T odkazuje na sekvenování „od konce ke konci“: cílem je přečíst každý chromozom od jednoho telomerového konce k druhému, bez mezer. Dřívější genomové reference často vynechávaly mimořádně repetitivní a složité oblasti, například centromery, pohlavní chromozomy nebo úseky rDNA.

Projekt s kosmanem ukazuje, že postupy T2T se posunuly od jednorázového technologického milníku k metodě, kterou lze pravidelně využívat u lidí i jiných druhů . Konsorcium T2T snižuje náklady zdokonalováním laboratorních postupů a algoritmů pro sestavování genomu, takže kompletní genomy jsou dnes levnější než v době původního projektu kompletního lidského genomu .

Vedoucí autorka Prajna Hebbar uvedla, že rutinní genomika T2T činí podobná zjištění dostupnějšími a pravděpodobnějšími. Automatizované zpracování by podle projektu mohlo přispět k době, kdy bude kompletní sekvence každého člověka sloužit jako jeho vlastní genomová lékařská reference za zlomek dnešních nákladů . Neznamená to, že je taková personalizovaná medicína už běžně dostupná, ale technická překážka se zmenšuje.

Trend je patrný i u dalších primátů. Stejné konsorcium vytvořilo haplotypově rozlišené referenční genomy šesti druhů lidoopů a kompletně sekvenovalo 215 chromozomů od telomery k telomeře .

Proč je genom kosmana důležitý pro výzkum Alzheimerovy choroby

Kosman obecný se už delší dobu používá jako model při výzkumu Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby, protože sdílí řadu genů zapojených do kognitivního úpadku u lidí . Starší pokusy o sekvenování jeho genomu však ponechávaly mezery právě v některých obtížně čitelných oblastech.

Nová bezmezerová sestava umožňuje tyto geny studovat s dosud nevídanou přesností. Vědcům může pomoci lépe rozlišovat skutečné genetické změny od chyb v referenční sekvenci a odhalovat mechanismy, které by mohly vést k novým hypotézám o vzniku neurodegenerativních onemocnění .