Stejné poškození DNA, jiný výsledek: dědičné geny zásadně ovlivňují vznik nádoru

Výzkumný tým vedený profesorem Duncanem Odomem z CRUK Cambridge Institute a německého DKFZ, doktorkou Sarah Aitkenovou z Yaleovy univerzity a profesorem Martinem Taylorem z Edinburské univerzity navrhl experiment, který odstranil zásadní problém běžných studií na lidech: lidé se liší životním stylem, prostředím i mírou expozice karcinogenům .

Vědci proto použili:

• čtyři geneticky odlišné linie myší, jejichž rozmanitost přibližně odpovídala genetické variabilitě mezi lidskými populacemi ;
• stejnou jednorázovou dávku karcinogenu diethylnitrosaminu (DEN) podanou všem myším ve věku 15 dnů a za totožných laboratorních podmínek ;
• sekvenování genomů téměř 600 nádorů, aby mohli rekonstruovat, jak se každý nádor vyvinul z původní mutace podporující vznik rakoviny .

DEN je chemická látka, která poškozuje DNA jaterních buněk. Nachází se například v tabákovém kouři a může vznikat také v některých zpracovaných potravinách .

Stejný biologický cíl, odlišná cesta

Napříč všemi liniemi myší nádory téměř vždy získaly tzv. řídicí mutaci, která aktivovala stejnou signální dráhu MAPK. Ta hraje důležitou roli v řízení růstu a dělení buněk.

Dědičné genetické rozdíly však ovlivnily, jak tato mutace působila na další signální dráhy spojené s rakovinou. V některých genetických prostředích se navíc výrazně častěji objevilo zdvojení celého genomu, tedy zdvojení celé sady chromozomů, zatímco u jiných tomu tak nebylo .

„Rakovina nevzniká zcela náhodně. Nádory sice často dospějí ke stejnému biologickému výsledku, cesta k němu je ale určena genetickým pozadím jednotlivce,“ uvedl Duncan Odom .

Jak dědičné geny mění reakci na poškození DNA

Rakovina vzniká v důsledku hromadění mutací, které naruší kontrolu růstu buněk. Kouř, sluneční záření nebo jiné vlivy prostředí mohou zvyšovat množství poškození DNA. Dědičné genetické rozdíly ale ovlivňují, jak organismus toto poškození opravuje, kolik mutací se zachová a jak na ně buňky reagují .

Význam mohou mít například:

• geny potlačující vznik nádorů, onkogeny a geny odpovědné za opravu DNA, jejichž vzácné zděděné změny mohou výrazně zvýšit riziko některých nádorů ;
• běžné genetické rozdíly napříč celým genomem, které vytvářejí plynulé spektrum náchylnosti, nikoli jednoduché rozdělení na „ohrožené“ a „neohrožené“ osoby ;
• další genetické a environmentální faktory, které mohou upravit skutečné riziko i u lidí se zděděnou mutací zvyšující náchylnost k rakovině .

Zděděná genetická změna tedy neznamená, že člověk rakovinu určitě dostane. Znamená pouze, že se jeho riziko může zvýšit .

Proč většina kuřáků rakovinu plic nedostane

Kouření je významný rizikový faktor rakoviny plic, ale jeho působení není u všech lidí stejné. Lidé se liší v tom, jak jejich buňky zpracovávají škodlivé látky, opravují poškozenou DNA a odstraňují poškozené buňky.

Autoři studie uvádějí, že ne každý člověk vystavený stejnému rizikovému faktoru onemocní rakovinou. Většina kuřáků rakovinu plic nedostane a u části nekuřáků se naopak objeví. Jedním z pravděpodobných vysvětlení je právě dědičné genetické pozadí .

Dosavadní studie na lidech měly problém prokázat přímou příčinnou souvislost, protože nebylo snadné oddělit genetické vlivy od rozdílů v životním stylu, prostředí a historii expozice. Pokus na myších tyto podmínky záměrně sjednotil. Výsledky tak poskytují přímý důkaz, že samotné genetické pozadí může ovlivnit náchylnost k nádoru, typy vznikajících mutací i další vývoj nádorových buněk .

Je však důležité dodat, že studie proběhla na myších a použila konkrétní chemický karcinogen působící na játra. Výsledky proto nelze jednoduše převést na přesný individuální výpočet rizika rakoviny plic u lidí.

Co to může znamenat pro screening a léčbu

Výzkumníci uvádějí, že jejich zjištění mají důsledky pro screening i precizní medicínu .

Přesnější odhad rizika a screening

Budoucí strategie prevence a včasného odhalování rakoviny možná budou muset lépe zohledňovat dědičné genetické rozdíly a rozmanitost lidské populace. Lidé s genetickým profilem spojeným s vyšší náchylností by v budoucnu mohli být kandidáty na dřívější nebo častější kontroly .

To ale neznamená, že by genetický test měl automaticky rozhodovat o péči každého člověka. K praktickému využití bude zapotřebí další výzkum na lidech, který ověří, které genetické ukazatele skutečně dokážou spolehlivě předpovědět riziko.

Léčba šitá na míru

Studie také naznačuje, že genetické pozadí pacienta může ovlivnit reakci na léčbu, která sama poškozuje DNA — například na některé druhy chemoterapie nebo radioterapii . Pokud dědičné geny ovlivňují vznik mutací i signální dráhy podporující růst nádoru, stejný lék nemusí působit u všech pacientů stejně.

V budoucnu by proto při výběru léčby nemusely být důležité pouze vlastnosti samotného nádoru, ale také širší genetický kontext pacienta. Takový přístup by mohl pomoci lépe odhadnout, která léčba bude účinná a u koho hrozí výraznější nežádoucí účinky.

Proč záleží na rozmanitosti ve výzkumu

Skutečnost, že genetická rozmanitost srovnatelná s rozmanitostí lidské populace vedla u myší k výrazně odlišným výsledkům, zdůrazňuje potřebu zapojovat do výzkumu a klinických studií různorodé skupiny lidí . Výsledky získané pouze na omezeném genetickém vzorku nemusí platit pro celou populaci.

Sarah Aitkenová shrnula význam studie takto: „Pokud genetické pozadí ovlivňuje jak riziko vzniku rakoviny, tak evoluční cestu nádoru, musíme pečlivě promyslet, jak rakovinu vyhledáváme a jak ji léčíme u lidí s odlišným genetickým pozadím“ .