Alzheimerova choroba narušuje 3D skládání DNA v mozkových buňkách

Klíčová zjištění:

• Méně kontaktů na krátkou vzdálenost, více kontaktů na dlouhou vzdálenost napříč několika typy mozkových buněk.
• Větší míchání bylo spojeno se sníženou genovou expresí, zejména u neuronálních a synaptických genových programů.
• Reorganizace byla spojena s oslabenými kontakty mezi geny a jejich regulačními elementy .

Vzor: „Zvýšené míchání kompartmentů“

Tým vytvořil termín „zvýšené míchání kompartmentů“ k popisu pozorovaného narušení. Tento vzor – charakterizovaný mícháním aktivních a neaktivních genomických sousedství – byl přítomen u více typů buněk v mozcích postižených Alzheimerovou chorobou a míra míchání korelovala se závažností ztráty genové exprese .

Technologie: GAGE-seq

K pozorování tohoto jevu v rozlišení jednotlivých buněk použili vědci novou technologii zvanou GAGE-seq (Genome Architecture and Gene Expression sequencing). Tato metoda současně měří dvě věci v téže buňce:

1. Genovou expresi (transkriptom) – které geny jsou zapnuté.
2. 3D kontakty genomu (chromatinovou konformaci) – jak je DNA prostorově složena.

Tým také integroval tato měření s prostorovými transkriptomickými mapami intaktní mozkové tkáně, což jim umožnilo vidět, kde v mozku k těmto změnám dochází .

AI nástroj: Hicformer

Kromě experimentálního objevu vědci vytvořili výpočetní nástroj ke zkoumání toho, jak změny ve struktuře genomu ovlivňují genovou regulaci. Vyvinuli Hicformer, model hlubokého učení, který analyzuje:

• sekvenci DNA
• obecné rysy skládání genomu
• lokální 3D kontaktní mapy

Hicformer dokáže předpovídat genovou aktivitu specifickou pro daný typ buňky z těchto vstupů. Výzkumníci jej popsali jako výpočetní testovací prostředí pro pochopení toho, jak změny v 3D genomu mohou vést k chybné regulaci genů u Alzheimerovy choroby .

Proč na tom záleží

Tato studie poskytuje první pohled v rozlišení jednotlivých buněk na to, jak Alzheimerova choroba přetváří fyzickou architekturu genomu uvnitř mozkových buněk. Vzhledem k tomu, že 3D skládání DNA přímo řídí, které geny jsou exprimovány, představuje objev „míchání kompartmentů“ novou molekulární čočku, kterou lze na nemoc nahlížet. Zjištění by mohla sloužit jako mapa pro identifikaci terapeutických cílů, které obnoví správnou organizaci genomu a genovou expresi v postižených neuronech .