Retatrutid od Eli Lilly: Až 30% úbytek váhy v klíčové studii nově definuje léčbu obezity

Lék nové generace proti obezitě od společnosti Eli Lilly, retatrutid, překonal zásadní překážku. Pozitivní předběžné výsledky z klíčové klinické studie fáze 3 s názvem TRIUMPH-1 ukazují, že tato týdenní injekce nepřináší jen výrazný úbytek hmotnosti, ale také podstatné zlepšení dvou častých komplikací obezity: obstrukční spánkové apnoe a osteoartrózy kolene. Studie splnila všechny primární i klíčové sekundární cíle a očekává se, že bude základem pro regulační schválení léku, který by mohl stanovit nový standard v léčbě nadváhy .

Nový vrchol ve farmakologickém hubnutí

Výsledky hubnutí ze studie TRIUMPH-1 jsou nejvýznamnější, jaké kdy byly ve studii fáze 3 proti obezitě zaznamenány. Studie testovala několik dávek retatrutidu proti placebu u dospělých s obezitou nebo nadváhou, kteří měli alespoň jedno onemocnění související s hmotností, s vyloučením diabetiků 2. typu .

Po 80 týdnech zhubli účastníci na nejvyšší dávce 12 mg v průměru o 28,3 % své tělesné hmotnosti, a to dle odhadu účinnosti, který měří výsledky u těch, kteří dodržovali léčbu . U podskupiny účastníků, kteří pokračovali v léčbě po dobu 104 týdnů, se tento úbytek zvýšil na 30,3 % . Tato úroveň redukce hmotnosti se vyrovná výsledkům bariatrické chirurgie, což je území dosud nedosažitelné pouhými léky .

Úbytek hmotnosti byl závislý na dávce. Výsledky pro ostatní dávkovací skupiny po 80 týdnech byly následující:

• Dávka 4 mg: přibližně 19,0% průměrný úbytek hmotnosti
• Dávka 9 mg: přibližně 25,9% průměrný úbytek hmotnosti
• Placebo: přibližně 2,2% průměrný úbytek hmotnosti

Významná část pacientů na dávce 12 mg dosáhla klinicky významné hranice ztráty alespoň 30 % své tělesné hmotnosti, což je míra odpovědi na léčbu, která retatrutid dále odlišuje od současných možností .

Široké přínosy nad rámec pouhého hubnutí

Klíčovým rysem designu studie TRIUMPH-1 byla její struktura jako tzv. basket trial, což znamená, že obsahovala vnořené protokoly pro současné hodnocení vlivu retatrutidu na specifické komorbidity . To Lilly umožnilo získat údaje o spánkové apnoi a osteoartróze kolene zároveň s primárním cílem úbytku hmotnosti.

Obstrukční spánková apnoe (OSA)

U podskupiny účastníků se středně těžkou až těžkou OSA retatrutid významně snížil Apnoe-Hypopnoe Index (AHI), což je standardní měřítko závažnosti spánkové apnoe. Jedna analýza zjistila, že lék snížil závažnost OSA o 60,6 % u dospělých s obezitou . Toto zlepšení se přičítá nejen úbytku hmotnosti, ale pravděpodobně také přímým metabolickým účinkům léku.

Osteoartróza kolene (OA)

U účastníků s osteoartrózou kolene vedl retatrutid k dramatickému snížení bolesti. Při použití škály bolesti indexu WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) kleslo skóre bolesti až o 4,5 bodu, což odpovídá 75,8% relativnímu snížení oproti výchozímu stavu . Více než každý osmý účastník léčený retatrutidem na konci studie uvedl, že je zcela bez bolesti . Tento výsledek staví retatrutid do role potenciální dvojí terapie pro stav, kde je obezita hlavním přispívajícím faktorem a možnosti léčby jsou omezené.

Bezpečnostní profil a nový nežádoucí účinek

Bezpečnostní profil retatrutidu ve studii TRIUMPH-1 byl z velké části v souladu s ostatními léky ze třídy inkretinů, přičemž nejčastější byly gastrointestinální nežádoucí účinky. U dvou nejvyšších dávek byla míra těchto příhod ve srovnání s placebem následující:

• Nevolnost: 38,1 % (9 mg) a 43,2 % (12 mg) oproti 10,7 % u placeba
• Průjem: 34,7 % (9 mg) a 33,1 % (12 mg) oproti placebu

V širším klinickém programu se však objevil nový a neobvyklý bezpečnostní signál. V dřívější studii fáze 3, TRIUMPH-4, zaznamenali výzkumníci na dávce závislé zvýšení výskytu dysestezie – abnormálních nebo nepříjemných dotykových vjemů na kůži, často popisovaných jako pálení, brnění nebo necitlivost . Při dávce 12 mg dosáhl výskyt 20,9 %, oproti 0,7 % u placeba . Ačkoli to nebyl hlavní hlášený nežádoucí účinek ve studii TRIUMPH-1, tento nález bude předmětem průběžného monitorování bezpečnosti a pravděpodobně i diskusí s regulačními orgány.

V čem se retatrutid liší od Zepboundu

Retatrutid představuje výrazný skok vpřed oproti současně schválenému léku Eli Lilly proti obezitě, Zepboundu (tirzepatid). Zásadní rozdíl spočívá v jejich mechanismech účinku.

• Zepbound (tirzepatid) je duální agonista. Funguje tak, že aktivuje dva hormonální receptory: GLP-1, který potlačuje chuť k jídlu a zpomaluje trávení, a GIP, který pomáhá regulovat hladinu cukru v krvi a metabolismus .

• Retatrutid je trojitý agonista. Aktivuje stejné GLP-1 a GIP receptory, ale přidává kritický třetí cíl: glukagonový (GCG) receptor . Předpokládá se, že tato glukagonová složka zvyšuje klidový energetický výdej (spalování kalorií) a podporuje oxidaci tuků v játrech, čímž poskytuje třetí metabolickou cestu, kterou Zepbound neovlivňuje .

Klinický důsledek tohoto přidaného mechanismu je z dat zřejmý. Zatímco Zepbound v klíčových studiích SURMOUNT prokázal průměrný úbytek hmotnosti zhruba 20–22 %, retatrutidovo snížení o 28–30 % ve studii TRIUMPH-1 je přibližně o 8–10 procentních bodů vyšší . Farmakologické srovnání uzavírá, že retatrutid vykazuje vynikající účinnost při snižování hmotnosti ve srovnání s tirzepatidem, i když s vyšší frekvencí nežádoucích účinků .

Retatrutid je v současné době hodnocený lék a ještě není schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), zatímco Zepbound je pro chronickou regulaci hmotnosti dostupný na lékařský předpis od svého schválení . Pokud bude jeho slibný profil nadále podporován údaji z celého programu TRIUMPH, který zahrnuje devět studií fáze 3, je retatrutid připraven stát se dalším významným krokem ve vývoji léčby obezity a nabídnout novou úroveň komplexní metabolické intervence .