• تم تربية أربع سلالات فئران متميزة وراثياً، تغطي مستوى من التنوع الجيني يمكن مقارنته بما يُرى في المجموعات البشرية .
• تلقت كل فأرة نفس الجرعة الواحدة من مادة ثنائي إيثيل نيتروزامين (DEN) المسرطنة للكبد في نفس العمر (15 يومًا) وتحت ظروف محكمة ومتطابقة . مادة DEN هي مادة كيميائية موجودة في دخان التبغ وبعض الأطعمة المصنعة وتسبب تلف الحمض النووي في خلايا الكبد .
• قام الفريق بتسلسل الجينوم لـ ما يقرب من 600 ورم وأعاد بناء كيفية تطور كل ورم من طفرته المسببة للسرطان الأصلية .

النتيجة البيولوجية الرئيسية: عبر جميع سلالات الفئران، اكتسبت الأورام دائمًا تقريبًا طفرة دافعة تنشط نفس مسار الإشارات MAPK. ومع ذلك، واعتمادًا على الجينات الموروثة للفأرة، غيّرت تلك الطفرة الدافعة نشاط مسارات إشارات أخرى مرتبطة بالسرطان بشكل مختلف وتسببت في ميل ملحوظ لـ مضاعفة الجينوم بالكامل (مضاعفة مجموعة الكروموسومات بأكملها) في بعض الخلفيات الجينية دون غيرها .

صرح البروفيسور أودوم: "السرطان لا ينشأ بالصدفة تمامًا. على الرغم من أن الأورام تصل في كثير من الأحيان إلى نفس النقطة البيولوجية النهائية، إلا أن المسار إلى تلك النقطة يتحدد من خلال الخلفية الجينية للفرد" .

كيف تؤثر الجينات الموروثة على تلف الحمض النووي وخطر السرطان

تبني الدراسة على إطار بيولوجي راسخ: ينشأ السرطان عندما يتراكم الحمض النووي طفرات تتسبب في نمو الخلايا بشكل غير منضبط . تؤثر التعرضات البيئية مثل دخان السجائر أو أشعة الشمس على مقدار تلف الحمض النووي الذي يحدث، ولكن التغيرات الجينية الموروثة يمكن أن تغير عدد الطفرات التي تتراكم وكيف تستجيب الخلايا .

• من المعروف أن الجينات المهيئة للإصابة بالسرطان - بما في ذلك الجينات الكابتة للورم، والجينات المسرطنة، والجينات المسؤولة عن ترميز بروتينات إصلاح الحمض النووي - تمنح خطرًا عاليًا للإصابة بسرطانات معينة عند حدوث طفرة فيها .
• ومع ذلك، فإن معظم خطر الإصابة بالسرطان لا يتعلق بطفرات نادرة عالية الاختراق. بل إن التباين الجيني الشائع عبر الجينوم يخلق طيفًا من القابلية للإصابة . يمكن أن يُعزى التباين في معدلات الإصابة بالسرطان بين الأفراد المعرضين لنفس المواد المسرطنة إلى التباين الفردي في التركيبة الجينية .
• حتى بين الأفراد الذين لديهم طفرات وراثية مهيئة للإصابة بالسرطان، فإن الخطر الفعلي للإصابة بالمرض يتم تعديله بواسطة عوامل جينية وبيئية أخرى .

لماذا لا يصاب معظم المدخنين بسرطان الرئة (ويصاب به بعض غير المدخنين)

تتناول الدراسة هذا اللغز القديم بشكل مباشر. يلاحظ الباحثون صراحةً: "ليس كل من يتعرض لنفس عوامل الخطر البيئية سيصاب بالسرطان. معظم المدخنين لا يصابون بسرطان الرئة – وبعض غير المدخنين يصابون بسرطان الرئة. السبب وراء ذلك يكاد يكون بالتأكيد مرتبطًا بتركيبتنا الجينية الموروثة" .

• كافحت الدراسات البشرية السابقة على مجموعات سكانية لإثبات هذا الارتباط السببي لأن الأفراد يختلفون في نمط الحياة والبيئة وتاريخ التعرض، مما يجعل من المستحيل تقريبًا فصل التأثيرات الجينية عن التأثيرات البيئية المشوشة .
• من خلال التحكم في البيئة تجريبيًا في الفئران، تقدم هذه الدراسة دليلاً سببيًا مباشرًا على أن الخلفية الجينية وحدها – بغض النظر عن اختلافات التعرض – تحدد قابلية الإصابة بالورم، وأنواع الطفرات التي تنشأ، والمسارات التي تتقدم بها الأورام .

الآثار المترتبة على فحص السرطان والعلاج الشخصي

يقول الباحثون إن النتائج لها "آثار على فحص السرطان والطب الدقيق" .

• تقسيم المخاطر والفحص: من المرجح أن تحتاج استراتيجيات الوقاية والفحص المستقبلية للسرطان إلى مراعاة أكثر دقة للجينات الموروثة والتنوع السكاني . قد يستفيد الأفراد ذوو الخلفيات الجينية "عالية القابلية للإصابة" من الفحص المبكر أو الأكثر تكرارًا.
• العلاج الشخصي: تشير الدراسة إلى أن الاستجابات لـ علاجات السرطان التي تتلف الحمض النووي (العلاج الكيميائي، الإشعاعي) يمكن أن تختلف بشكل كبير اعتمادًا على الجينات الأساسية للمريض . إذا كانت الخلفية الجينية تؤثر على كل من عمليات الطفرات ومسارات الإشارات التي تحرك الورم، فإن نفس الدواء قد يعمل بشكل مختلف لدى المرضى ذوي الجينومات الموروثة المختلفة.
• التنوع السكاني: تؤكد النتيجة التي مفادها أن التنوع الجيني المشابه للمجموعات البشرية أنتج نتائج ورمية مختلفة بشكل كبير على الحاجة إلى تضمين مجموعات سكانية متنوعة في أبحاث السرطان والتجارب السريرية .

لخصت الدكتورة سارة أيتكن، الباحثة الأولى، قائلة: "إذا كانت الخلفية الجينية تؤثر على كل من خطر الإصابة بالسرطان والمسار التطوري للأورام، فنحن بحاجة إلى التفكير بعناية في كيفية فحصنا للسرطان وكيفية علاجه لدى الأشخاص ذوي الخلفيات الجينية المختلفة" .

• تم تربية أربع سلالات فئران متميزة وراثياً، تغطي مستوى من التنوع الجيني يمكن مقارنته بما يُرى في المجموعات البشرية .
• تلقت كل فأرة نفس الجرعة الواحدة من مادة ثنائي إيثيل نيتروزامين (DEN) المسرطنة للكبد في نفس العمر (15 يومًا) وتحت ظروف محكمة ومتطابقة . مادة DEN هي مادة كيميائية موجودة في دخان التبغ وبعض الأطعمة المصنعة وتسبب تلف الحمض النووي في خلايا الكبد .
• قام الفريق بتسلسل الجينوم لـ ما يقرب من 600 ورم وأعاد بناء كيفية تطور كل ورم من طفرته المسببة للسرطان الأصلية .

النتيجة البيولوجية الرئيسية: عبر جميع سلالات الفئران، اكتسبت الأورام دائمًا تقريبًا طفرة دافعة تنشط نفس مسار الإشارات MAPK. ومع ذلك، واعتمادًا على الجينات الموروثة للفأرة، غيّرت تلك الطفرة الدافعة نشاط مسارات إشارات أخرى مرتبطة بالسرطان بشكل مختلف وتسببت في ميل ملحوظ لـ مضاعفة الجينوم بالكامل (مضاعفة مجموعة الكروموسومات بأكملها) في بعض الخلفيات الجينية دون غيرها .

صرح البروفيسور أودوم: "السرطان لا ينشأ بالصدفة تمامًا. على الرغم من أن الأورام تصل في كثير من الأحيان إلى نفس النقطة البيولوجية النهائية، إلا أن المسار إلى تلك النقطة يتحدد من خلال الخلفية الجينية للفرد" .

كيف تؤثر الجينات الموروثة على تلف الحمض النووي وخطر السرطان

تبني الدراسة على إطار بيولوجي راسخ: ينشأ السرطان عندما يتراكم الحمض النووي طفرات تتسبب في نمو الخلايا بشكل غير منضبط . تؤثر التعرضات البيئية مثل دخان السجائر أو أشعة الشمس على مقدار تلف الحمض النووي الذي يحدث، ولكن التغيرات الجينية الموروثة يمكن أن تغير عدد الطفرات التي تتراكم وكيف تستجيب الخلايا .

• من المعروف أن الجينات المهيئة للإصابة بالسرطان - بما في ذلك الجينات الكابتة للورم، والجينات المسرطنة، والجينات المسؤولة عن ترميز بروتينات إصلاح الحمض النووي - تمنح خطرًا عاليًا للإصابة بسرطانات معينة عند حدوث طفرة فيها .
• ومع ذلك، فإن معظم خطر الإصابة بالسرطان لا يتعلق بطفرات نادرة عالية الاختراق. بل إن التباين الجيني الشائع عبر الجينوم يخلق طيفًا من القابلية للإصابة . يمكن أن يُعزى التباين في معدلات الإصابة بالسرطان بين الأفراد المعرضين لنفس المواد المسرطنة إلى التباين الفردي في التركيبة الجينية .
• حتى بين الأفراد الذين لديهم طفرات وراثية مهيئة للإصابة بالسرطان، فإن الخطر الفعلي للإصابة بالمرض يتم تعديله بواسطة عوامل جينية وبيئية أخرى .

لماذا لا يصاب معظم المدخنين بسرطان الرئة (ويصاب به بعض غير المدخنين)

تتناول الدراسة هذا اللغز القديم بشكل مباشر. يلاحظ الباحثون صراحةً: "ليس كل من يتعرض لنفس عوامل الخطر البيئية سيصاب بالسرطان. معظم المدخنين لا يصابون بسرطان الرئة – وبعض غير المدخنين يصابون بسرطان الرئة. السبب وراء ذلك يكاد يكون بالتأكيد مرتبطًا بتركيبتنا الجينية الموروثة" .

• كافحت الدراسات البشرية السابقة على مجموعات سكانية لإثبات هذا الارتباط السببي لأن الأفراد يختلفون في نمط الحياة والبيئة وتاريخ التعرض، مما يجعل من المستحيل تقريبًا فصل التأثيرات الجينية عن التأثيرات البيئية المشوشة .
• من خلال التحكم في البيئة تجريبيًا في الفئران، تقدم هذه الدراسة دليلاً سببيًا مباشرًا على أن الخلفية الجينية وحدها – بغض النظر عن اختلافات التعرض – تحدد قابلية الإصابة بالورم، وأنواع الطفرات التي تنشأ، والمسارات التي تتقدم بها الأورام .

الآثار المترتبة على فحص السرطان والعلاج الشخصي

يقول الباحثون إن النتائج لها "آثار على فحص السرطان والطب الدقيق" .

• تقسيم المخاطر والفحص: من المرجح أن تحتاج استراتيجيات الوقاية والفحص المستقبلية للسرطان إلى مراعاة أكثر دقة للجينات الموروثة والتنوع السكاني . قد يستفيد الأفراد ذوو الخلفيات الجينية "عالية القابلية للإصابة" من الفحص المبكر أو الأكثر تكرارًا.
• العلاج الشخصي: تشير الدراسة إلى أن الاستجابات لـ علاجات السرطان التي تتلف الحمض النووي (العلاج الكيميائي، الإشعاعي) يمكن أن تختلف بشكل كبير اعتمادًا على الجينات الأساسية للمريض . إذا كانت الخلفية الجينية تؤثر على كل من عمليات الطفرات ومسارات الإشارات التي تحرك الورم، فإن نفس الدواء قد يعمل بشكل مختلف لدى المرضى ذوي الجينومات الموروثة المختلفة.
• التنوع السكاني: تؤكد النتيجة التي مفادها أن التنوع الجيني المشابه للمجموعات البشرية أنتج نتائج ورمية مختلفة بشكل كبير على الحاجة إلى تضمين مجموعات سكانية متنوعة في أبحاث السرطان والتجارب السريرية .

لخصت الدكتورة سارة أيتكن، الباحثة الأولى، قائلة: "إذا كانت الخلفية الجينية تؤثر على كل من خطر الإصابة بالسرطان والمسار التطوري للأورام، فنحن بحاجة إلى التفكير بعناية في كيفية فحصنا للسرطان وكيفية علاجه لدى الأشخاص ذوي الخلفيات الجينية المختلفة" .