آلية جديدة تفسر استجابة مرضى البدانة بشكل أفضل للعلاج المناعي للسرطان

إليك ما تظهره الأدلة الحالية، منظمة وفقاً لسؤالكين الرئيسيين.

---

لماذا يستجيب بعض مرضى البدانة بشكل أفضل للعلاج المناعي للسرطان؟

إن "مفارقة البدانة" في علاج مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) – حيث يُظهر المرضى الذين يعانون من السمنة نتائج أفضل أحياناً من المرضى ذوي الوزن الطبيعي – موثقة جيداً ولكنها معقدة من الناحية الميكانيكية. تدعم الأدلة الحالية عدة آليات مترابطة:

• الالتهاب المزمن منخفض الدرجة ومحور الأنسجة الدهنية والمناعة: تخلق السمنة حالة من الالتهاب المزمن الذي يمكن أن يحفز الجهاز المناعي بشكل متناقض. هذه الحالة "الالتهابية الأيضية" تغير البيئة الدقيقة للورم، وفي بعض السياقات، تؤدي إلى استجابة أكبر للعلاج بـ ICI .

• لاكتيل هيستون في خلايا CD8+ التائية: وجدت دراسة عام 2025 أن تحلل السكر الناتج عن السمنة يزيد من إنتاج اللاكتات، الذي يُنقل إلى خلايا CD8+ التائية عبر ناقل أحادي الكربوكسيل MCT1. يؤدي هذا إلى لاكتيل ليسين للهستونات، مما يرفع تعبير PD-1 على الخلايا التائية – مما يجعلها أكثر حساسية للعلاج بحاصرات PD-1 .

• تغييرات ميكروبيوم الأمعاء: تعيد السمنة تشكيل ميكروبيوتا الأمعاء، والتي بدورها تؤثر على نتائج ICI. ترتبط العديد من الأنواع البكتيرية الغنية في حالات السمنة بفعالية محسّنة لحصار نقاط التفتيش .

• تحفيز PD-1 في الخلايا البلعمية: أظهرت دراسة نُشرت في Nature عام 2024 أن السمنة تحفز تعبير PD-1 على الخلايا البلعمية، مما يمكن أن يثبط المناعة المضادة للورم – ولكن هذه المسار نفسه قد يخلق بيئة أكثر استجابة لحصار PD-1/PD-L1 .

---

التآزر بين النظام الغذائي عالي الدهون، Lactobacillus johnsonii، وdesaminotyrosine في تعزيز تراجع الورم أثناء علاج ICI

ملاحظة مهمة: لا توجد حالياً أي دراسة واحدة تربط بين العناصر الثلاثة (النظام الغذائي عالي الدهون، L. johnsonii، و desaminotyrosine/DAT) في آلية موحدة واحدة. توجد الأدلة كخطوط بحثية منفصلة ومتكاملة:

1. بكتيريا Lactobacillus johnsonii تعزز فعالية ICI

• ترتبط وفرة L. johnsonii في الأمعاء ارتباطاً إيجابياً بالاستجابة لحصار نقاط التفتيش المناعية في أنواع متعددة من السرطان .
• أدى إعطاء L. johnsonii عن طريق الفم في الفئران إلى زيادة تسلل خلايا CD8+ التائية إلى الأورام وجعل الأورام أكثر حساسية للعلاج بـ αPD-1 .
• في سرطان الخلايا الكبدية، ارتبطت المستويات العالية من L. johnsonii داخل الورم بزيادة خلايا CD8+ التائية التي تنتج IFN-γ+PD-1+، وكان المستقلب الرئيسي هو حمض النيكوتينيك (NA) وليس desaminotyrosine .
• كما تقوم L. johnsonii بتصنيع حمض تشينوديوكسيكوليك (CDCA)، الذي يبطئ تطور سرطان القولون والمستقيم الناجم عن النظام الغذائي عالي الدهون .

2. مستقلب desaminotyrosine (DAT) هو مستقلب ميكروبي متميز من بكتيريا أخرى

• يعزز المستقلب الميكروبي desaminotyrosine (DAT) فعالية ICI بشكل مباشر. أدى تناول DAT عن طريق الفم في الفئران إلى تأخير نمو الورم وتعزيز العلاج بـ anti-CTLA-4 و anti-PD-1 عن طريق تنشيط إشارات الإنترفيرون من النوع الأول وزيادة الخلايا التائية المنشطة والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) في البيئة الدقيقة للورم .
• لكن، يتم إنتاج DAT بواسطة بكتيريا الأمعاء الأخرى (مثل Clostridium orbiscindens)، وليس بواسطة L. johnsonii. لا تظهر الأدلة الحالية أن L. johnsonii تنتج DAT.

3. النظام الغذائي عالي الدهون يفضل نمو L. johnsonii

• من بين سلالات Lactobacillus المختلفة، أظهرت L. johnsonii أقوى مقاومة للسرطان الناجم عن النظام الغذائي عالي الدهون (HFD) في نماذج الفئران، وفقط البكتيريا الحية أظهرت فعالية مضادة للورم، مما يشير إلى أن عملية الأيض البكتيري النشط مطلوبة .

---

ما لم يتم إثباته بعد

• لم تظهر أي دراسة منشورة مساراً مباشراً حيث النظام الغذائي عالي الدهون → تكاثر L. johnsonii → إنتاج DAT → تعزيز ICI. آلية DAT وآلية L. johnsonii حالياً من مجموعات بحثية منفصلة وأنواع ميكروبية منفصلة.
• يبدو أن تأثيرات تعزيز ICI بواسطة L. johnsonii تتضمن إما حمض الإندول-3-بروبيونيك (IPA) عبر تعديل برنامج الخلايا الجذعية لخلايا CD8+ التائية أو حمض النيكوتينيك ، وليس desaminotyrosine.
• تجربة سريرية (NCT07191405) تختبر العلاج الكيميائي + العلاج المناعي مع L. johnsonii في الأورام المتقدمة لا تزال مستمرة ، وقد توفر مزيداً من الوضوح.

---

الخلاصة: تدعم الأدلة بقوة أن الأنظمة الغذائية عالية الدهون تزيد من وفرة L. johnsonii، وأن L. johnsonii تعزز بشكل مستقل استجابات ICI (على الأرجح عبر IPA أو حمض النيكوتينيك). بشكل منفصل، يعزز المستقلب الميكروبي desaminotyrosine أيضاً ICI عبر إشارات الإنترفيرون من النوع الأول. التآزر الثلاثي المحدد الذي وصفته (نظام غذائي عالي الدهون → L. johnsonii → DAT → تآزر ICI) لم يتم تأكيده بعد في الأدبيات العلمية المحكمة كآلية واحدة متماسكة – وقد يمثل خلطاً بين مسارين ميكروبيين مختلفين لـ ICI.