اكتشاف آلية جديدة لموت خلايا الدماغ لدى مرضى الزهايمر والخرف الجبهي الصدغي

• البدء من النواة وليس السيتوبلازم: في انهدام النواة، تنكمش النواة وتتفكك أولاً، على عكس الاستماتة أو النخر المبرمج اللذين يبدأان بأحداث مختلفة في السيتوبلازم .
• محفز جزيئي فريد: العملية مدفوعة بتراكم البروتينات السامة التي تزعزع استقرار الغلاف النووي، وهي ليست مفسرة بالكامل بمسارات الموت الخلوي المعروفة .
• فقدان الخلايا العصبية المنسوب خطأً: يشير الفريق إلى أن المسارات الأخرى لا تفسر الفقدان الهائل للخلايا العصبية في الخرف، بينما توجد علامات انهدام النواة بكثرة في الأدمغة المصابة .

مصطلح "karyoptosis" نفسه مشتق من الكلمتين اليونانيتين karyon (نواة) وptosis (سقوط)، ليعكس أصله النووي .

نسبة خلايا القشرة الأمامية التي تحمل علامات انهدام النواة

باستخدام التحليل الحاسوبي أحادي الخلية لأكثر من 3000 خلية دماغية من 28 مريضاً، وجد الباحثون أن 35% من الخلايا العصبية في القشرة الأمامية لمرضى الزهايمر تحمل علامات نشطة لانهدام النواة، مقارنة بـ 15% فقط في الأصحاء من نفس العمر . هذا المضاعفة لأكثر من الضعف في الخلايا إيجابية الانهدام النووي في الأدمغة المريضة تشير إلى أن هذه الآلية تلعب دوراً كبيراً في فقدان الخلايا العصبية المميز لمرض الزهايمر.

المسار الجزيئي وهدف علاجي واعد

رسم فريق البحث السلسلة الجزيئية الكاملة التي تؤدي إلى انهدام النواة، محدّدين تفاعلاً محدداً بين بروتينين يمكن استهدافه بأدوية المستقبل :

1. المحفز: يبدأ المسار بتجمعات البروتين السامة داخل الخلايا العصبية، مما يؤدي إلى زعزعة استقرار الغلاف النووي .
2. التقاطع الجزيئي الرئيسي: يتفاعل إنزيم p38 MAP kinase مع البروتين الهيكلي للنواة LaminB1؛ هذا التفاعل ضروري للتفكك النووي الذي يُعرّف انهدام النواة .
3. التحقق التجريبي: بإدخال مركبات مستهدفة تمنع تفاعل p38–LaminB1 في خلايا عصبية لجرذان في المزرعة، تمكن الباحثون من تقليل علامات انهدام النواة ومنع انهيار النواة .

لذا يُعتبر تفاعل p38–LaminB1 هدفاً علاجياً واعداً لإبطاء أو منع فقدان الخلايا العصبية في الخرف . وصف الدكتور مانوليس فانتو والدكتورة ريبكا كاسترتون، اللذان قادا البحث، الدراسة بأنها "تتويج لرحلة استمرت 10 سنوات في كينجز" .

ماذا قالت مؤسسة أبحاث الزهايمر المملكة المتحدة؟

صرّحت الدكتورة سارة رودريغيز، مديرة الأبحاث الأولية في مؤسسة أبحاث الزهايمر (Alzheimer's Research UK) الممولة المشاركة للدراسة: "إن تحديد انهدام النواة هو خطوة حاسمة نحو إيجاد أهداف لعلاجات يمكنها إيقاف أو إبطاء فقدان الخلايا. يمكن أن يساعد في توسيع نافذة الفرص للعلاجات التي تعالج الأسباب الكامنة وراء المرض، مما يقربنا من علاج للخرف" . وأشارت المؤسسة أيضاً إلى أن هذا الاكتشاف "قد يساعد الباحثين في تحديد أهداف علاجية جديدة ويقربنا من علاجات فعالة" .

ماذا يعني هذا لعلاجات المستقبل؟

يوفر اكتشاف انهدام النواة إطاراً جديداً لفهم كيف تموت الخلايا العصبية في مرض الزهايمر والخرف الجبهي الصدغي. ولأن تفاعل p38–LaminB1 هو هدف قابل للاستهداف دوائياً، يمكن لشركات الأدوية تطوير مثبطات جزيئية صغيرة تمنع هذا التفاعل، مما يحافظ على الخلايا العصبية ويبطئ تقدم المرض. ومع ذلك، لا يزال البحث في مراحله المبكرة—فالتجارب المثبطة أُجريت على خلايا عصبية لجرذان في المزرعة، وهناك حاجة إلى مزيد من العمل لترجمة هذه النتائج إلى علاجات بشرية آمنة وفعالة .